Las benzodiazepinas son sustancias psicotrópicas de prevalencia mundial valoradas por sus propiedades ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivas y miorrelajantes. Farmacológicamente, actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA, estimulando la neurotransmisión inhibitoria. Su uso ha incrementado en los últimos tiempos, probablemente asociado a un aumento en los desórdenes de ansiedad. Lamentablemente, su utilidad clínica se ve limitada por la tolerancia a la mayoría de sus efectos farmacológicos que se desarrolla luego de tratamientos prolongados. Esta tolerancia puede conducir a un aumento en la dosis, incrementando el riesgo de dependencia y adicción en los pacientes. El mecanismo de tolerancia no ha sido esclarecido aún, debido a que es un proceso complejo ya que no es uniforme para todos los efectos clínicos y tampoco se aplica a todas las benzodiazepinas. El objetivo de este trabajo de tesis fue estudiar el mecanismo molecular de la tolerancia a las benzodiazepinas, investigando en particular las cascadas intracelulares activadas por estos compuestos que inducen cambios adaptativos en el receptor GABAA. Los resultados demostraron que la exposición prolongada de neuronas cerebrocorticales a diazepam, una benzodiazepina clásica, resulta en la reducción selectiva de la expresión de un subtipo de receptores GABAA conteniendo la subunidad α1 en la superficie celular y en el desacoplamiento de la interacción entre los sitios de unión de GABA y benzodiazepinas en el receptor. Si bien ambos procesos regulatorios están mediados por la activación de canales de calcio dependientes de voltaje, distintas vías de señalización intracelular están involucradas. La elucidación de las bases moleculares de la tolerancia a las benzodiazepinas facilitaría el hallazgo de blancos terapéuticos para prolongar los efectos clínicos deseados de estas drogas.
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