El objetivo del presente trabajo fue analizar el mecanismo molecular de tolerancia a las benzodiacepinas, realizando estudios conductuales en combinación con análisis bioquímicos. La tolerancia a los efectos sedativos se detectó luego de un tratamiento crónico de ratas con diacepam de 7 días, mientras que la tolerancia a los efectos ansiolíticos se manifestó luego de 14 días de tratamiento con la benzodiacepina. La concentración de diacepam en la corteza cerebral de las ratas no disminuyó luego de los tratamientos crónicos con la benzodiacepina indicando que el proceso de tolerancia no está mediado por cambios en factores farmacocinéticos. Los tratamientos crónicos con diacepam indujeron un desacoplamiento en la interacción entre los sitios de unión de GABA y benzodiacepinas, acompañado por un cambio en la composición de subunidades y el estado de fosforilación del receptor GABAA en la corteza cerebral de rata. Resultados a partir de experimentos en cultivos neuronales de corteza cerebral de rata demostraron que el desacoplamiento inducido por la exposición crónica a diacepam depende de la activación del canal de cloruro del receptor GABAA y de canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L. Estos resultados indican la existencia de múltiples mecanismos adaptativos del receptor GABAA en respuesta a su activación prolongada.
