Tesina de Licenciatura en Biotecnología, Departamento de Ciencia y Tecnología, Universidad Nacional de Quilmes - 12 de Junio de 2020
María Florencia Foitzick
Directora: María Clara Gravielle
Jurados: Dra. Fernanda Rubio, Dra. Florencia Gottardo, Dra. Georgina Cardama
Calificación obtenida: 10 (diez) Sobresaliente
Regulación del receptor GABAA inducida por la exposición prolongada a benzodiacepinas
El receptor GABAA es blanco de numerosas drogas clínicamente relevantes. En particular, las benzodiacepinas son ampliamente usadas para la reducción de la ansiedad, inducción y mantenimiento del sueño, relajación muscular y tratamiento y prevención de accesos epilépticos. A pesar de su alto índice terapéutico, su uso crónico resulta en el desarrollo de tolerancia a la mayoría de sus efectos farmacológicos. La comprensión del proceso regulatorio que conduce al desarrollo de tolerancia es importante desde un punto de vista clínico pues contribuiría al diseño de drogas que mantengan su eficacia durante tratamientos prolongados. A fin de dilucidar el mecanismo molecular de la tolerancia a las benzodiacepinas estudiamos el efecto de la exposición persistente a diacepam, una benzodiacepina clásica, en un modelo de cultivos neuronales de corteza cerebral de rata. En trabajos previos del grupo de investigación se demostró que la exposición de las neuronas corticales a diacepam durante 48 horas produjo una disminución en la interacción entre los sitios de unión a GABA y benzodiacepinas, fenómeno llamado desacoplamiento. Este desacoplamiento estuvo acompañado por una reducción en los niveles de ARN mensajero y proteína de la subunidad α1 del receptor GABAA y este efecto fue prevenido en presencia de nifedipina, un bloqueante de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L. En el presente trabajo demostramos que la reducción en los niveles de α1 inducida por diacepam es debida a un mecanismo de represión transcripcional que depende de la activación de dichos canales. La regulación de α1 depende a su vez de la activación del receptor GABAA y de la proteína quinasa A. Además, el tratamiento con diacepam indujo un incremento en el influjo de calcio. Teniendo en cuenta todas estas evidencias y reportes previos que indican que la activación de la proteína quinasa A induce la represión de la transcripción de la subunidad α1 del receptor, los presentes resultados están de acuerdo con la hipótesis que el tratamiento prolongado con benzodiacepinas induce un aumento en el influjo de calcio que produce la activación de la adenilatociclasa que activa a su vez a la proteína quinasa A, resultando en la inhibición de la transcripción del gen de α1. Esta regulación resultaría en un cambio en la composición de subunidades del receptor.