OBJETIVOS

La función del cerebro depende de un balance entre la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. Las alteraciones en la función de los receptores GABA_A, los cuales median la principal transmisión inhibitoria del sistema nervioso central, son relevantes en distintos desórdenes neuropsiquiátricos tales como esquizofrenia, ansiedad, epilepsia y autismo. La importancia de los receptores GABA_A en condiciones fisiológicas, patológicas y como blanco de drogas de uso clínico ha despertado el interés en los mecanismos regulatorios que controlan la actividad de estos receptores.

El grupo de investigación estudia la regulación del sistema de neurotransmisión GABAérgica en condiciones fisiológicas, patológicas y farmacológicas donde se produce una activación prolongada del receptor.

INTEGRANTES

MARÍA CLARA GRAVIELLE

L CAROLINA GONZALEZ GOMEZ

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

REGULACIÓN DEPENDIENTE DEL USO DEL RECEPTOR GABA_A: BASES MOLECULARES DE LA TOLERANCIA

La activación prolongada de los receptores GABA_A induce cambios adaptativos en la función de los receptores, los cuales constituyen un ejemplo de plasticidad neuronal. La exposición crónica a diferentes drogas exógenas que potencian las respuestas del GABA, tales como benzodiacepinas, barbitúricos, y etanol, induce tolerancia por un proceso considerado homeostático. Las benzodiacepinas han sido usadas en la clínica por más de 50 años debido a su alto índice terapéutico y baja toxicidad. Sin embargo, su uso prolongado está limitado por el desarrollo de tolerancia a la mayoría de sus acciones farmacológicas y dependencia. Debido a que la mayoría de los efectos farmacológicos de las benzodiacepinas están mediados por su unión al receptor GABA_A, el mecanismo de tolerancia podría involucrar cambios compensatorios en el número, estructura y/o función de este receptor. Nosotros hemos estudiado el efecto de la administración crónica de diacepam, una benzodiacepina clásica, sobre el desarrollo de tolerancia en ratas por medio de experimentos conductuales y bioquímicos. La tolerancia estuvo acompañada por una disminución en la interacción entre los sitios de unión de GABA y benzodiacepinas en la corteza cerebral, llamada desacoplamiento, el cual fue estimado como una reducción en la potenciación de la unión de benzodiacepinas por GABA. El desarrollo de tolerancia también estuvo asociado a una alteración en los niveles de ARNm y proteína de la subunidad α1 del receptor GABA_A en la corteza cerebral que resultó en un cambio en la composición de subunidades del receptor. El objetivo de este proyecto es investigar las bases moleculares de la tolerancia dilucidando la cascada de señalización intracelular activada por la exposición continua a benzodiacepinas que resulta en las alteraciones de los receptores GABA_A. Desde un punto de vista terapéutico, es crítico comprender los mecanismos de la tolerancia a las benzodiacepinas para lograr el diseño de drogas que mantengan su eficacia durante tratamientos de larga duración.

Representación esquemática de la regulación del receptor GABA_A inducida por su activación.

PUBLICACIONES RECIENTES

- “PLASTICITY OF INHIBITORY CELLS IN HEALTH AND DISEASE” M. C. Gravielle, L. Pignataro, F. Varodayan. Front in Synaptic Neurosci, Editorial, 2023, 14: 1127609

 -“DIAZEPAM-INDUCED DOWN-REGULATION OF THE GABA_A RECEPTOR α1 SUBUNIT, AS MEDIATED BY THE ACTIVATION OF L-TYPE VOLTAGE-GATED CALCIUM CHANNEL/Ca²⁺/PROTEIN KINASE A SIGNALING CASCADE”. L. C. González Gómez, N. B. Medina, S. Sanz Blasco y M. C. Gravielle. Neurosci Lett, 2023, 810: 137358

-"REGULATION OF GABAA RECEPTORS INDUCED BY ACTIVATION OF L-TYPE VOLTAGE-GATED CALCIUM CHANNELS” C. Gravielle. Membranes, 11: 486, 2021

-"BENZODIAZEPINE EXPOSURE INDUCES TRANSCRIPTIONAL DOWN-REGULATION OF GABAA RECEPTOR α1 SUBUNIT GENE VIA L-TYPE VOLTAGE-GATED CALCIUM CHANNEL ACTIVATION IN RAT CEREBROCORTICAL NEURONS” M. F. Foitzick, N. B. Medina, L. C. Iglesias García y M. C. Gravielle Neurosci Lett, 721: 134801, 2020

-“REGULATION OF GABA_A RECEPTORS BY PROLONGED EXPOSURE TO ENDOGENOUS AND EXOGENOUS LIGANDS” C. Gravielle. Neurochem. Int., 118: 96, 2018

-“ACTIVATION-INDUCED REGULATION OF GABAA RECEPTORS: IS THERE A LINK WITH THE MOLECULAR BASIS OF BENZODIAZEPINE TOLERANCE?” C. Gravielle. Pharmacol. Res., 109: 92, 2016

-“EFFECT OF CHRONIC BENZODIAZEPINE EXPOSURE ON GABA-A RECEPTORS: REGULATION OF GABA/BENZODIAZEPINE SITE INTERACTIONS” C. Gravielle. In: “The Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse” ed.by V. R. Preedy. Editorial: Academic Press., 2016.

-“TOLERANCE TO THE SEDATIVE AND ANXIOLYTIC EFFECTS OF DIAZEPAM IS ASSOCIATED WITH DIFFERENT ALTERATIONS OF GABA_A RECEPTORS IN RAT CEREBRAL CORTEX” C. Ferreri, M. L. Gutiérrez and M. C. Gravielle. Neuroscience, 310: 152, 2015.

-“WORKING MEMORY TRAINING TRIGGERS DELAYED CHROMATIN REMODELING IN THE MOUSE CORTICOSTRIATOTHALAMIC CIRCUIT” M. Cassanelli, M. L. Cladouchos, G. Fernández Macedo, L. Sifonios, L. Giaccardi, M. L. Gutiérrez, M. C. Gravielle and S. Wikinski. Prog.Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 60: 93, 2015.

-“GABA-INDUCED UNCOUPLING OF GABA/BENZODIAZEPINE SITE INTERACTIONS IS ASSOCIATED WITH INCREASED PHOSPHORYLATION OF THE GABA_A RECEPTOR” L. Gutiérrez, M. C. Ferreri, D. H. Farb and M. C. Gravielle. Neurosci. Res., 92: 1054, 2014.

-“GABA-INDUCED UNCOUPLING OF GABA/BENZODIAZEPINE SITE INTERACTIONS IS MEDIATED BY INCREASED OF GABA_A RECEPTOR INTERNALIZATION AND ASSOCIATED WITH A CHANGE IN SUBUNIT COMPOSITION” L. Gutiérrez, M. C. Ferreri and M. C. Gravielle. Neuroscience, 257: 119, 2014.

-“GENETIC DISRUPTION OF THE AUTISM SPECTRUM DISORDER RISK GENE PLAUR INDUCES GABA_A RECEPTOR SUBUNIT CHANGES” L. Eagleson, M. C. Gravielle, L. J. Schlueter McFadyen-Ketchum, S. J. Russek, D. H. Farb and P. Levitt. Neuroscience,168: 797, 2010.

-“PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF DOV315090, AN OCINAPLON METABOLITE” *D. Berezhnoy, *M. C. Gravielle, A. S. Basile, P. Skolnick and D. H. Farb. * Co-first authors. BioMed Central Pharmacology, 8: 11, 2008.

-“SURFACE EXPRESSION OF GABA(A) RECEPTORS IS TRANSCRIPTIONALLY CONTROLLED BY THE INTERPLAY OF CREB AND ITS BINDING PARTNER ICER” Hu, I. V. Lund, M. C. Gravielle, D. H. Farb, A. R. Brooks-Kayaland S. J. Russek. Biol. Chem., 283: 9328, 2008.

-“PHARMACOLOGY OF THE GABA_A RECEPTOR” Berezhnov, M. C. Gravielle and D. H. Farb. In: “The Handbook of Contemporary Neuropharmacology”, ed. by D. Sibley, I. Hanim, M. Kuhar, P. Skolnick. Editorial: J. Wiley & Sons, Inc., 2007.

-“MECHANISMS OF GABA_A AND GABA_B RECEPTOR GENE EXPRESSION” H. Farb, J. L. Steiger, S. C. Martin, M. C. Gravielle, T. T. Gibbs and S. J. Russek. In: “The GABA Receptor”, 3rd edition, ed. by S. Enna, H. Mohler and D. Odom. Editorial: The Humana Press, Inc., 2007.

FINANCIAMIENTO

-CONICET (PEI 68/97)

 -CONICET (PIP 2005)

-Universidad de Buenos Aires (UBACyTM073)

-Fundación Florencio Fiorini-Academia Nacional de Medicina (Subsidio para Investigaciones Biomédicas 2008)

-Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (PICT-2007-01059)

-CONICET (PIP 2011-2013)

-CONICET (PIP 2014-2017)

COLABORACIONES

David H. Farb, Laboratorio de Neurobiología Molecular, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Boston, EEUU de América.