Tesina de Licenciatura en Ciencias Biológicas, Facultad de Ingeniería y Ciencias Exactas y Naturales, Universidad Favaloro - 7 de Abril de 2022
Micaela Vanda Pietko
Directora: María Clara Gravielle
Jurados: Dr. Juan Carlos Calvo, Dra. María Fernanda Ledda, Dra. Analía Reinés
Calificación: Sobresaliente (10)
Regulación de la función del receptor GABAA por Benzodiacepinas: Bases moleculares de la tolerancia
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro, ejerciendo su acción mediante la unión a dos clases de receptores: los receptores ionotrópicos GABAA y metabotrópicos GABAB. El receptor GABAA es blanco de numerosas drogas clínicamente relevantes utilizadas para el tratamiento de trastornos de ansiedad, epilepsia, insomnio y de anestésicos y drogas de abuso como el alcohol. Dicho receptor media la mayoría de los efectos farmacológicos de las benzodiacepinas. Al estimular la acción del GABA endógeno, en lugar de activar directamente el receptor, las benzodiacepinas muestran un índice terapéutico alto y baja toxicidad. Sin embargo, su uso se ve limitado por el desarrollo de tolerancia a la mayoría de sus acciones. El mecanismo de tolerancia no ha sido aún dilucidado.
El fenómeno de tolerancia es un proceso complejo ya que presenta diferentes cursos temporales dependiendo del efecto farmacológico analizado. Esto podría sugerir que diferentes mecanismos existen dependiendo de la región del cerebro y/o del subtipo de receptor involucrados.
En estudios previos de nuestro laboratorio se demostró que la exposición prolongada de neuronas cerebrocorticales de rata a diacepam, una benzodiacepina clásica, induce una disminución en los niveles de ARN mensajero y proteína de la subunidad α1 del receptor GABAA, por medio de un mecanismo de represión transcripcional. Este efecto fue prevenido en presencia de nifedipina, un inhibidor de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (CCDV-L). El objetivo del presente trabajo fue investigar las vías de señalización intracelular responsables de la regulación de α1 por la exposición sostenida a benzodiacepinas. Nuestros resultados demostraron que la regulación de la subunidad α1 por diacepam está mediada por un aumento en el influjo de calcio proveniente del espacio extracelular, confirmando que este proceso depende de la activación de los CCDV-L. Además, demostramos que esta regulación depende de la activación de la proteína quinasa A (PKA). A partir de estos resultados postulamos la hipótesis que la estimulación prolongada de los receptores GABAA por benzodiacepinas estimularía el influjo de calcio a través de los CCDV-L. El incremento en calcio intracelular estimularía la cascada de la PKA que finalmente conduciría a la inhibición de la transcripción de la subunidad α1 del receptor GABAA. Un cambio probablemente en la composición de subunidades del receptor resultaría en una reducción en la acción de las benzodiacepinas asociada al fenómeno de tolerancia.
La comprensión del mecanismo molecular responsable del desarrollo de la tolerancia tiene relevancia clínica, ya que facilitaría el hallazgo de blancos terapéuticos para extender el beneficio inicial de las benzodiacepinas. A su vez, contribuiría al diseño de drogas que sean capaces de mantener su eficacia durante tratamientos prolongados.