Tesis de Doctorado, Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA). 6 de julio de 2021.

Valeria Pedrón

Directora: Dra. Graciela N. Balerio.

Jurados: Dr. Roberto Diez, Dr. Christian Hocht y Dra. Lorena Dos Santos

Calificación: Sobresaliente (10)\

Diferencias sexuales en las propiedades adictivas de la morfina: particpación de los receptores GABAB

Los objetivos del presente trabajo de tesis fueron: 1) Evaluar la posible participación de los receptores GABAB en distintos aspectos del proceso adictivo de la morfina y las posibles diferencias sexuales implicadas en dicho proceso adictivo y 2) Estudiar el mecanismo biológico subyacente al papel preventivo del baclofen, agonista selectivo de los receptores GABAB, en distintos aspectos del proceso adictivo de la morfina en ratones de ambos sexos. Se utilizó un abordaje farmacológico en el que se emplearon ratones Swiss Webster Albino prepúberes de ambos sexos y un abordaje genético en el que se utilizaron ratones prepúberes deficientes de la subunidad GABAB1 del receptor GABAB y sus respectivos controles salvajes de ambos sexos. A nivel conductual, se evaluaron distintas propiedades farmacológicas de la morfina como son la locomoción, antinocicepción, su efecto reforzante y el componente somático y motivacional del síndrome de abstinencia a morfina. Luego a nivel bioquímico, se evaluó la expresión de c-Fos, BDNF y el contenido de catecolaminas en diversas áreas cerebrales en ratones de ambos sexos. Desde el abordaje farmacológico, los resultados obtenidos indicaron la presencia de diferencias sexuales en las respuestas de locomoción, antinocicepción, refuerzo y componente somático y motivacional del síndrome de abstinencia a la morfina siendo los machos más sensibles que las hembras. También se observaron cambios en la expresión de c-Fos, BDNF y niveles de catecolaminas en ratones macho pero no en hembras, apoyando la idea de que los machos son más sensibles a los efectos farmacológicos de la morfina. El pretratamiento con baclofen fue capaz de revertir los cambios observados a nivel conductual y bioquímico. Desde el abordaje genético, no se observaron diferencias sexuales en las respuestas conductuales estudiadas, pero se observó que la falta de la subunidad GABAB1 del receptor GABAB fue capaz de potenciar las respuestas conductuales y prevenir los cambios bioquímicos observados. Estos hallazgos nos permiten concluir que existen diferencias sexuales en las distintas propiedades farmacológicas y adictivas de la morfina, pero la presencia de las mismas puede diferir en función de la cepa de animales que estemos utilizando para modelar el proceso adictivo. Por otro lado, ambos abordajes, farmacológico y genético, nos indican que los receptores GABAB jugarían un papel fundamental tanto en la expresión de los efectos agudos de la MOR como en la de los efectos indeseados. Los resultados apoyan la idea de que el BAC es una droga prometedora a la hora de administrar analgésicos opioides ya que la coadministración de ambos parecería potenciar los efectos beneficiosos y prevenir los efectos indeseados de las drogas opioides.