Tesis de Doctorado, Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA). 10 de mayo de 2024.
Samanta Gancedo
Directora: Dra. Betina Gonzalez
Co-Directora: Dra. Ana Sahores
Jurados: Dra. Vanina Medina, Dr. Alejandro Curino y Dr. Martin Monte
Calificación: Sobresaliente (10)
MRP4/ABCC4 EN ADENOCARCINOMA DUCTAL PANCREÁTICO (PDAC): ESTUDIO DE LOS MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA DESREGULACIÓN DE SU EXPRESIÓN E IMPLICANCIAS FUNCIONALES Y TERAPÉUTICAS.
La proteína de resistencia a múltiples drogas (ABCC4/MRP4) fue posicionada como biomarcador de prognosis y blanco terapéutico en adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC). En esta Tesis caracterizamos los mecanismos moleculares y epigenéticos que controlan su expresión en PDAC, y evaluamos los cambios transcriptómicos y funcionales asociados a su expresión en el compartimento tumoral y estromal. Demostramos que la sobreexpresión de ABCC4/MRP4 induce un paisaje epigenómico y transcripcional aberrante en el parénquima tumoral que está funcionalmente asociado a la transición epitelio-mesenquimal y, en el estroma, promueve la desregulación de procesos ligados a una mayor síntesis de colágeno y fibrosis. Además, identificamos cuatro sitios cis-regulatorios del gen ABCC4 y proponemos un modelo de regulación por la unión diferencial de los factores de transcripción pioneros FOXA1 y GATA2, según sean PDAC de bajo grado o de alto grado, respectivamente. Por último, demostramos que los medios condicionados de células BxPC3-MPR4+, o suplementados con AMPc, 5´AMP o adenosina, estimulan la activación, migración y proliferación de fibroblastos en cultivo. Nuestros resultados refuerzan el potencial de ABCC4/MRP4 como blanco terapéutico en PDAC, sugiriendo su inhibición como estrategia dual para modular la tumorigénesis del parénquima y la quimiorresistencia mediada por el estroma.