Tesis de Maestría, Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA). 28 de junio de 2024.

Nelsy Beatriz Medina

Director: Dra. Maria Clara Gravielle

Jurados: Dra. María Julia Cambiasso, Dra. Laura Gelman, Dra. Analía Reinés

Calificación: Sobresaliente (10)

ESTUDIO DEL MECANISMO MOLECULAR DE LA TOLERANCIA A LAS BENZODIACEPINAS

Las benzodiazepinas son psicofármacos muy usados en una variedad de situaciones clínicas. Sin embargo, uno de los problemas observado durante la administración prolongada de estos fármacos es el desarrollo de tolerancia. Trabajos previos del grupo de investigación demostraron que el tratamiento prolongado de cultivos cerebrocorticales de rata con diazepam produce desacoplamiento entre los sitios de unión de GABA y benzodiazepinas. El desacoplamiento estuvo acompañado por una disminución en los niveles de ARN mensajero y proteína de la subunidad α1 del receptor GABAA. El objetivo del presente trabajo fue investigar la vía de señalización intracelular que conduce a la regulación del receptor GABAA. Los resultados indicaron que esta inhibición está mediada por la estimulación del influjo de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (CCDV-L) y es producida por la represión transcripcional del gen de la subunidad α1. Esta represión depende además de la activación de la proteína quinasa A (PKA) y está asociada a la activación de los factores de transcripción CREB (proteína de unión al elemento que responde al AMPc) e ICER (represor temprano inducible por AMPc). Nuestra hipótesis es que la exposición prolongada del receptor GABAA a benzodiazepinas estimula el influjo de calcio a través de los CCDV-L, produciendo la activación de PKA y la activación subsiguiente de los factores de transcripción CREB e ICER. La unión de estos factores al promotor del gen de la subunidad α1 del receptor GABAA reprimiría su transcripción. La reducción en la subunidad α1 produciría un cambio en la composición de subunidades del receptor resultando en receptores con un menor grado de acoplamiento entre los sitios de unión de GABA y benzodiazepinas. La elucidación del mecanismo molecular de la tolerancia a las benzodiazepinas contribuiría al diseño de nuevas drogas que mantengan su eficacia terapéutica luego de tratamientos prolongados.