Las benzodiazepinas se encuentran entre las drogas más prescriptas para tratar desórdenes de ansiedad, insomnio, espasticidad muscular, desórdenes convulsivos y para inducir sedación pre-quirúrgica. Aunque exhiben un alto índice terapéutico y baja toxicidad con tratamientos de corta duración, la administración prolongada de benzodiazepinas induce tolerancia a la mayoría de sus acciones terapéuticas. El mecanismo de tolerancia no se conoce aún. Dado que los efectos de las benzodiazepinas están mediados principalmente por su unión al receptor GABAA, es probable que el mecanismo de tolerancia involucre cambios en este receptor. El grupo de investigación del Laboratorio de Neurobiología Celular estudia las alteraciones en el receptor GABAA inducidas por la exposición prolongada a benzodiacepinas en un modelo de cultivos primarios de neuronas cerebrocorticales de rata. En trabajos previos, demostraron que la aplicación sostenida de diazepam, una benzodiazepina clásica, inhibe la expresión de la subunidad α1 del receptor GABAA. En el presente trabajo investigaron la vía de señalización intracelular activada por el diazepam responsable de esta inhibición. Los resultados indicaron que la regulación de la expresión del receptor GABAA por diazepam está mediada por una cascada que involucra la estimulación del ingreso de calcio a través de canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L y la activación de la proteína quinasa A. La dilucidación del mecanismo molecular de la tolerancia podría contribuir al diseño de nuevas drogas que mantengan su eficacia terapéutica luego de tratamientos prolongados.
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