Jueves 10 de mayo del 2018

DOXICICLINA: POSIBILIDADES DE USO TERAPÉUTICO EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

SEMINARIO ININFA-DTO FARMACOLOGÍA 10 de Mayo 2018 . Dra. Rita Raisman-VozariDRA. RITA RAISMAN-VOZARI. Investigadora Principal, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris (Francia). Equipe “Thérapeutique expérimentale de la maladie de Parkinson” , Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris, Francia.

Información de la línea de investigación: La Dra. Rita Raisman-Vozari trabaja en un grupo interdisciplinario en colaboración con dos laboratorios argentinos de CONICET, el Instituto Superior de Investigaciones Biológicas (INSIBIO, CONICET-UNT) y el Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR), en la búsqueda del reposicionamiento de la Doxiciclina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Los experimentos in vitro fueron realizados en el marco de diferentes programas de intercambio científicos por Socías y González Lizárraga bajo la dirección de Raisman-Vozari, en el ICM. El grupo de biofísica  que integra de este proyecto trabaja en el INSIBIO y está compuesto por la becaria doctoral Florencia González Lizárraga; los investigadores Benjamín Socías (inv. Asistente) y Cesar Ávila (inv. Adjunto), y es dirigido por Rosana Chehín. Asimismo, mediante un proyecto FAPESP-CONICET (programa de visita científica), ejecutado por Avila y Chehín, con la colaboración de los doctores Rosangela Itri y Leandro Barbosa de la Universidad de Sao Paulo (Brasil), el equipo de investigación tuvo acceso al único acelerador de electrones de Sudamérica, el Sincrotrón, con el fin de caracterizar el cambio de forma y tamaño que sufren las las especies tóxicas cuando interaccionan con doxiciclina y se transforman en no tóxicas. Otro gran aporte fue el de los doctores Claudio Fernandez, investigador principal del CONICET y director del Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR), y Andrés Binolfi, investigador adjunto. En ese instituto se pudo determinar en qué momento de la reacción de formación de las especies tóxicas interviene el antibiótico.

1526052598688blobResumen: La enfermedad de Parkinson es de causa desconocida y los tratamientos actuales no pueden ni curar ni parar la enfermedad siendo solo paliativos. Dado que la muerte de las neuronas dopaminergicas, la inflamación, la agregación de la proteína alphasynucleina, el estrés oxidativo, son entre otros los mecanismos que participan a la progresión  de esta enfermedad, es necesario descubrir fármacos que actúen sobre estas diferentes dianas. Durante este seminario serán presentados resultados experimentales que muestran que la DoxicIclina, puede cumplir este rol y abre una discusión sobre las posibilidades de utilizarla para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Conclusiones: 
-La doxiciclina es un antibiótico con una seguridad comprobada y buena penetración de la barrera hemato-encefálica.
-Dosis subantibióticas (20-40mg/día) no altera la susceptibilidad bacteriana y presenta propiedades anti-inflamatorias.
-La doxiciclina induce el remodelamiento de oligómeros de alfa-synucleina hacia una ruta no tóxica; preservando además la función fisiológica de los monómeros de esta proteína.
-Compuestos estructuralmente modificados de doxiciclina anularon la formación de los oligómeros y, de esta manera, podría interferir el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Papers
González-Lizárraga, F., Socías, S. B., Ávila, C. L., Torres-Bugeau, C. M., Barbosa, L. R. S., Binolfi, A., Raisman-Vozari, R. … Chehín, R. N. (2017). Repurposing doxycycline for synucleinopathies: remodelling of α-synuclein oligomers towards non-toxic parallel beta-sheet structured species. Scientific Reports, 7, 41755.
Santa-Cecília, F. V., Socias, B., Ouidja, M. O., Sepulveda-Diaz, J. E., Acuña, L., Silva, R. L., … Raisman-Vozari, R. (2016). Doxycycline Suppresses Microglial Activation by Inhibiting the p38 MAPK and NF-kB Signaling Pathways. Neurotoxicity Research, 29(4), 447–459.