Jueves 9 de agosto

MODULANDO EL MICROAMBIENTE TUMORAL PARA ACTIVAR Y POTENCIAR LA RESPUESTA INMNITARIA EN TUMORES DE ORIGEN GASTROINTESTINAL

SEMINARIO ININFA-DTO FARMACOLOGÍA 9 de agosto - DRA MARIANA MALVICINIDra. Mariana Malvicini. Investigadora Adjunta CONICET. Laboratorio de Terapia Génica. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT). Universidad Austral-CONICET.

Información de la línea de investigación: http://www.austral.edu.ar/cienciasbiomedicas/investigacion/instituto-de-investigaciones-en-medicina-traslacional-iimt/terapia-genica-2/

Las enfermedades hepáticas constituyen una causa significativa de morbi-mortalidad tanto en la Argentina como a nivel mundial. El laboratorio de Terapia Génica en enfermedades hepáticas inició sus actividades en 2005 y desde sus comienzos se ha enfocado en el desarrollo de estrategias destinadas a prevenir o minimizar las consecuencias de la falla hepática aguda, así como también en identificar nuevos blancos diagnósticos y terapéuticos en enfermedades crónicas del hígado como la esteatosis, la cirrosis, el hepatocarcinoma y las metástasis hepáticas de tumores gastrointestinales.
Está conformado por un equipo interdisciplinario compuesto por médicos, biólogos, bioquímicos, biotecnólogos y técnicos de laboratorio. El laboratorio tiene un enfoque aplicado, traslacional, y sus investigaciones implican una estrecha colaboración con la Unidad de Hepatología y Cirugía Hepática del Hospital Universitario Austral.
El Laboratorio de Terapia Génica ha establecido colaboraciones con varias instituciones internacionales como la Universidad de Navarra (Centro de Investigación Médica Aplicada) en España, la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill en Estados Unidos, el Centro de Estudios del Hígado (CSF), Italia, la Escuela de Medicina del Monte Sinaí en EE.UU y el Hospital Universitario de Essen, en Alemania.

111Resumen
El estudio del microambiente tumoral en modelos de tumores de origen gastrointestinal es una línea de trabajo que venimos desarrollando en el laboratorio de Terapia Génica, dirigido por el Dr Guillermo Mazzolini, en el Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT) de la Universidad Austral-CONICET.
El microambiente tumoral es una mezcla compleja de factores solubles, células endoteliales, macrófagos asociados al tumor (TAMs), células T reguladoras, fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) y células madre tumorales o cancer stem cells(CSC) reunidos dentro de una acumulación excesiva de MEC (Hanahan and Coussens, 2012). Se ha demostrado que los componentes del microambiente interactúan y pueden cooperar para prolongar y mantener la diseminación tumoral. Varios mecanismos de evasión han sido identificados como relevantes en humanos y validados en modelos animales como limitantes del desarrollo de inmunidad antitumoral, entre ellos, un microambiente tumoral supresor. El reto clínico actual es desarrollar enfoques terapéuticos que modulen efectivamente este microambiente combinando agentes para lograr respuestas inmunitarias óptimas (Melero et al., 2013, McDonald et al., 2016).
Nosotros demostramos que en diferentes modelos tumorales murinos que la modulación del microambiente a través de la inhibición de  ácido hialurónico (AH), uno de los componentes principales de la matriz extracelular (MEC) utilizando la cumarina 4-metilumbeliferona (4Mu), ejerce un impacto positivo sobre la eficacia terapéutica de un esquema de inmunoterapia que utiliza la citoquina inmunoestimuladora  interleuquina-12 administrada como único agente  o combinada con dosis bajas de ciclofosfamida (Malvicini et al., 2015). Más recientemente, hemos encontrado además, que  la administración de 4Mu modula la presencia de una pequeña subpoblación de células con capacidad de autorenovarse y sostener el crecimiento tumoral, las CSCs, modificando la expresión de sus marcadores específicos, promoviendo su fagocitosis por las células presentadoras de antígeno y potenciando la inmunidad antitumoral en un modelo murino de hepatocarcinoma.

Conclusiones
– La acción terapéutica del 4Mu logra disminuir la presión intratumoral, lo que convierte a los tumores en más susceptibles al tratamiento combinado entre un vector adenoviral que expresa la citoquina estimuladora del sistema inmunitario IL-12 con dosis bajas de ciclofosfamida.
– Esta modulación del microambiente tumoral logra promover cambios que permiten un mayor acceso de células del sistema inmunitario al parénquima tumoral, potenciando la respuesta inmunitaria anti tumoral.
– La terapia claombinada (4Mu+AdIL12) inhibe el crecimiento tumoral e incrementa sobrevida de los animales.
– La terapia combinada (4Mu+AdIL12) induce un aumento de los linfocitos T en el bazo y en el tumor.
– En los animales que recibieron la combinación terapéutica, los marcadores de CSC aparecen disminuidos y este efecto podría estar mediado por 4Mu
– La disminución de CD47 inducida por 4Mu facilita su fagocitosis por parte de los macrófagos potenciando la inmunidad antitumoral.
– La terapia combinada (4Mu+AdIL12) modula los marcadores de las CSCs involucrados en su agresividad y su capacidad de invasión y metástasis.

Papers

Malvicini M, Aquino JB, Mazzolini G. Combined therapy for gastrointestinal carcinomas: exploiting synergies between gene therapy and classical chemo-radiotherapy. Curr Gene Ther. 2015;15(2):151-60.

Malvicini M, Piccioni F, Bayo J, Fiore E, Atorrasagasti C, Alaniz L, Garcia M, Aquino JB, Gidekel M, Matar P, Mazzolini G. Chemoimmunotherapy for advanced gastrointestinal carcinomas: A successful combination of gene therapy and cyclophosphamide.

Malvicini M, Alaniz L, Bayo J, Garcia M, Piccioni F, Fiore E, Atorrasagasti C, Aquino JB, Matar P, Mazzolini G. Single low-dose cyclophosphamide combined with interleukin-12 gene therapy is superior to a metronomic schedule in inducing immunity against colorectal carcinoma in mice. Oncoimmunology. 2012 Oct 1;1(7):1038-1047.