23 de mayo del 2019

DESARROLLO PRECLÍNICO DEL INHIBIDOR DE RAC1 1A116 COMO AGENTE ANTITUMORAL EN MODELOS RESISTENTES A TERAPIAS ESTABLECIDAS

Dra. GEORGINA CARDAMA. Investigadora Asistente de CONICET, Profesora-Instructora. Laboratorio de Oncología Molecular, Departamento de CyT, Universidad Nacional de Quilmes.

Información de la línea de investigación: http://innovacion.unq.edu.ar/es/biotecnologia/laboratorio-de-oncologia-molecular

Resumen
Rac1 es una Rho GTPasa considerada como blanco molecular interesante para el desarrollo de terapias antitumorales. En nuestro grupo llevamos adelante el diseño racional de inhibidores de Rac1, identificando al inhibidor 1A116 como un inhibidor de la activación de la GTPasa. Utilizando diversos modelos tumorales, mostramos su actividad antiturmoral tanto in vitro como in vivo.  En los últimos años, se ha propuesto a Rac1 como un actor clave en la resistencia a radio- y quimioterapia así como también a terapias dirigidas. Es por esto, que actualmente nos encontramos estudiando el potencial de combinación de 1A116 con diversas terapias establecidas en modelos resistentes con el objetivo de revertir este fenotipo resistente.

Perspectivas a futuro
-Determinar el mecanismo molecular asociado al efecto cooperativo de 1A116 con TMZ.
-Determinar el efecto de la combinación sobre líneas celulares con resistencia intrínseca a TMZ (MGMT positivos) a líneas con resistencia adquirida a TMZ.
-Recapitular esquemas de tratamiento in vivo (Tamoxifeno + 1A116 y TMZ + 1A116).

Papers 

Relevance of small GTPase Rac1 pathway in drug and radio-resistance mechanisms: Opportunities in cancer therapeutics. Cardama G, Alonso D,  Gonzalez N, Maggio J, Gomez D, Menna. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2018 vol: 124 pp: 29-36

Preclinical development of novel Rac1-GEF signaling inhibitors using a rational design approach in highly aggressive breast cancer cell lines. Cardama G, Comin M, Hornos L, Gonzalez N, Defelipe L, Alonso, Menna. Anti-cancer agents in medicinal chemistry. 2014 vol: 14 (6) pp: 840-51.

Proapoptotic and antiinvasive activity of Rac1 small molecule inhibitors on malignant glioma cells. Cardama G, Gonzalez N, Ciarlantini M, Comin M, Alonso, Menna, Gomez D. OncoTargets and Therapy.2014 vol: 7 pp: 2021