29 de agosto de 2019

RECEPTOR H2 A HISTAMINA Y MRP4/ABCC4 COMO BLANCOS TERAPEUTICOS PARA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.

Lic. ANGELA RODRÍGUEZ GONZÁLEZ, Becaria Doctoral CONICET. Laboratorio de Patología y Farmacología Molecular; Instituto de Biología y Medic

Información de la línea de investigación: IBYME – Instituto de Biología y Medicina Experimental – Patología y Farmacología Molecular

 

Resumen
La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es un trastorno clonal heterogéneo en el cual los precursores sanguíneos pierden la capacidad de responder a reguladores de diferenciación, proliferación y apoptosis. Si bien el tratamiento de primera línea es la quimioterapia, en los últimos años se han propuesto diferentes enfoques complementando la quimioterapia con otras modalidades terapéuticas, entre las que se incluyen la utilización de inhibidores moleculares dirigidos, reguladores del ciclo celular, agentes pro-apoptóticos, anticuerpos monoclonales y agentes  diferenciantes. En estudios previos, demostramos el papel de la vía de señalización del AMPc en la reprogramación de células de LMA, señalando la importancia de diferentes actores como el receptor H2 a histamina (RH2), fosfodiesterasas, quinasas de receptores acoplados a proteína G y MRP4/ABCC4.  Ahora, nos planteamos evaluar el potencial terapéutico del tratamiento combinado de ligandos agonistas de RH2 e inhibidores de MRP4 en modelos in vitro e in vivo de LMA humana.

Conclusiones
-Un tratamiento poli farmacológico usando histamina e inhibidores MRP4 podría representar un potencial terapéutico en pacientes con LMA.
-Histamina a través del estímulo del receptor RH2 potencia el efecto antiproliferativo de la inhibición farmacológica de MRP4.
-El tratamiento combinado de la histamina e inhibidores no específicos de MRP4 induce la diferenciación de células endémicas.
-La administración aguda in vivo de ceefourin-1 no mostró efectos nocivos en los animales, ni toxicidad hepática/renal.
-El tratamiento con este inhibidor en un modelo in vivo  de LMA no afectó el crecimiento tumoral, sin embargo los tumores revelaron mayor número de apoptosis.

Papers
Involvement of H1 and H2 inverse agonists in receptor´s crossregulation. Antonela Díaz Nebreda, Carlos Daniel Zappia, Angela Rodríguez González, Ana Sahores, Máximo Sosa, Valeria Burghi, Federico Monczor, Carlos Davio, Natalia Fernández, Carina Shayo. Eur J Pharmacol 847:42-52, 2019.
Histamine H2 receptor in blood cells: a suitable target for the treatment of acute myeloid leukemia. Monczor Federico, Copsel Sabrina, Fernandez Natalia, Davio Carlos, Shayo Carina. Handb Exp Pharmacol, 2017, 241:141-160. doi: 10.1007/164_2016_8. Review.
PI3K pathway is involved in ERK signaling cascade activation by histamine H2R agonist in HEK293T cells. Alonso Natalia, Diaz Nebreda Antonela, Monczor Federico, Gutkind J. Silvio, Davio Carlos, Fernandez Natalia, Shayo Carina.BBA General Subject, 1860:1998-2007, 2016.