21 de abril de 2022

ORGANELAS SIN MEMBRANA EN REGULACIÓN POST-TRANSCRIPCIONAL: LA HIDRA SMAUG CONTROLA EL METABOLISMO CELULAR.

Dra. GRACIELA BACCACCIO. Investigadora Principal-CONICET, Directora “RNA Cell Biology Lab”, Instituto Leloir-IIBBA CONICET.

Información de la línea de investigación: https://www.leloir.org.ar/boccaccio/

Resumen
Las organelas sin membrana (MLOs) constituyen una familia creciente de cuerpos celulares que no poseen membrana que los delimiten. Existen MLOs involucradas en múltiples funciones, incluyendo la regulación de mRNAs. Nuestro laboratorio ha participado desde los inicios en la temática y logramos avances en la composición y dinámica de Gránulos de estrés (SGs), Processing Bodies (PBs) y MLOs relacionadas, las cuales albergan mRNAs silenciados por distintas vías. Mas recientemente, encontramos que las MLOs formadas por la proteína de unión a RNA Smaug contienen transcriptos que codifican enzimas mitocondriales, y mutantes de Smaug con formación defectiva de MLOs afectan seriamente la función mitocondrial. Viceversa, la actividad mitocondrial y el balance energético afecta la condensación de las MLOs de Smaug. La activación de AMPK o de la ruta no-canónica de Smoothened, involucradas en el control del metabolismo energético, dispara la disolución de las MLOs de Smaug y la liberación de los transcriptos asociados. Estos hallazgos sugieren que las MLOs de Smaug contribuyen a coordinar la expresión de mRNAs de enzimas metabólicas en tiempo y/o espacio en respuesta a vías de señalización claves en el control del balance energético.

Resultados discutidos 
-Los SMAUG bodies intercambian transcriptos de forma dinámica, a diferencia de agregados de proteínas mal plegadas.
- Todas las variantes de SMAUG co-localizan en el mismo SMAUG body. RNAs mensajeros codificantes de enzimas mitocondriales targets de Smaug como Uqcr1 y SDHB también co-localizan en estas MLOs.
-La ausencia de SMAUG impacta negativamente en la complejidad de la red mitocondrial. Sin SMAUG se activa la maquinaria de fisión y las mitocondrias se vuelven fragmentadas y cortas.
-Sin la capacidad de formar MLOs, no se logra recuperar el fenotipo de las mitocondrias. Sin embargo, la capacidad represiva de constructos SMAUG que no forman MLO no se ve afectada.
-Los SMAUG bodies están relacionados con una regulación sutil sobre la traducción de proteínas mitocondriales.

Relevancia Patológica
 -En ausencia de SMAUG disminuye la respiración mitocondrial y disminuye el consumo de O₂.
-Esto plantea una relación entre SMAUG y el metabolismo. Animales con SMAUG1 mutado presentan un fenotipo extremadamente delgado.
-Ante una ausencia de ATP en el organismo, la vía de AMPK es activada, lo cual deriva en la disolución de SMAUG bodies, liberando transcriptos retenidos en los mismos. A su vez, drogas que estimulan el metabolismo logran el mismo efecto de disolución.
-La condensación de mRNA en SMAUG bodies podría estar relacionada con el control transcriptos nucleares que codifican para proteínas mitocondriales. La disolución de estos cuerpos libera transcriptos de proteínas clave para un correcto funcionamiento mitocondrial.
-SMAUG bodies parecerían ser reguladores post-transcripcionales del metabolismo energético.
-La actividad mitocondrial es relevante en patologías como el cáncer y la diabetes; pero también resulta clave en tejidos de alta demanda energética como las neuronas y células musculares. Defectos mitocondriales están relacionados con diversos cuadros neurológicos y distrofias musculares. El efecto de SMAUG en el desarrollo de las neuronas y células musculares probablemente se debe a la relevancia de SMAUG en una correcta función mitocondrial.

Papers relevantes

-Smaug1 membrane-less organelles respond to AMPK and mTOR and affect mitochondrial function, Enero 2022, doi: https://doi.org/10.1242/jcs.253591
-Regulation of the RNA-binding protein Smaug by the GPCR Smoothened via the kinase Fused, Julio 2020, doi: https://doi.org/10.15252/embr.201948425