28 de Abril del 2022

EL FACTOR DE TRANSCRIPCION DEPENDIENTE DE AMPC 3 (ATF3) REGULA LA TRANSCRIPCION DE LA HORMONA FOLICULOESTIMULANTE IN VITRO, PERO NO IN VIVO.

Dr. CARLOS AGUSTÍN ISIDRO ALONSO, Postdoctoral researcher. Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University, Montreal, Canada.

Información de la línea de investigación: https://www.mcgill.ca/pharma/faculty-staff/postdocs

Resumen
Las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) permiten el funcionamiento de las gónadas y por tanto son críticas para la reproducción. Si bien los mecanismos moleculares de la producción de LH están bien comprendidos, las vías de señalización y los factores de transcripción que regulan la producción de FSH no han sido elucidados. En este trabajo exploramos el rol del factor de transcripción dependiente de AMPc 3 (ATF3) en la producción de FSH en respuesta a la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).

Resultados discutidos 
- ATF3 el gen más up-regulado junto con Fshb cuando se estimula con pulsos lentos de GnRH a ratones knockout para GnRH. Para ello se utilizó la técnica de single cell RNA-seq.
- En células LβT2se validó el aumento de la transcripción de ATF3 con pulsos de GnRH y se recapitulo la necesidad de calcio en la producción de este factor de transcripción, sabiendo que el mismo es necesario para producción de Fshb.
- Ensayos de gen reportero en células homologas y heterólogas mostraron que la sobreexpresión de ATF3 junto con junb actúan sobre el promotor de Fshb y estimulan la actividad del gen reportero.  Más aun se encuentra estimulado el reportero cuando se sobreexpresan juntos ATF3 y junb con cFos.
- En células LβT2el dimero ATF3+JunB actuaria al menos parcialmente a través del hemi-sitio CRE en el promotor de Fshb.
- Sin embargo, la sobre-expression de ATF3+JunB no estimula la transcripción endógena de Fshb en LβT2.
- Diferentes ensayos en ratones knockouts condicionales (cKO) para ATF3 mostraron que la deficiencia de ATF3 afecta marginalmente la producción de gonadotropinas, pero no tiene ningún impacto en la competencia reproductiva de estos animales.

Relevancia patológica
- Si bien se sabe bastante del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y de cómo está regulado, hay ciertos lugares de desconocimiento, en especial como se producen las gonadotropinas. Siendo muy importante que estas hormonas se produzcan de manera precisa.
- El GnRH da lugar a la producción discriminada de las gonadotropinas (LH y FSH) según la frecuencia diferencial en los pulsos de liberación del mismo.  Pulsos rápidos se corresponden con una elevada tasa LH:FSH, y pulsos lentos con una baja tasa LH:FSH.
- En hembras la correcta producción de la tasa LH:FSH es lo que permite la progresión folicular y la ovulación. Los desbalances en esta tasa, causan problemas de infertilidad como ovario poliquístico (caracterizado por tener mas LH que FHS) y falla prematura ovárica (caracterizada por tener siempre mas FHS que LH).