5 de mayo del 2022

REPOSIONAMIENTO DE METFORMINA Y PROPRANOLOL PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL Y DE MAMA TRIPLE NEGATIVO.

Dr. MAURICIO MENACHO MARQUEZ, Investigador Independiente CONICET. Profesor Asociado UNR, Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario (IDICER; CONICET-UNR), Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos (CIPReB; FCM-UNR).

Información de la línea de investigación: https://www.idicer-conicet.gob.ar/

Resumen
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres con casi 2 millones de casos nuevos, siendo el responsable del 9,4% de las muertes por cáncer en el año 2020. Dado que la mayoría de los casos de CCR se diagnostican en etapas avanzadas, la probabilidad de desarrollar resistencia a los tratamientos y recurrencia distal o local del tumor es más elevada. Desde la década de 1950, el 5-fluorouracilo (5-FU) es la droga base de la quimioterapia para el tratamiento del CCR. Sin embargo, estudios epidemiológicos determinaron que casi la mitad de los pacientes desarrollan resistencia a las quimioterapias basadas en 5-FU. Por su parte, el cáncer de mama triple negativo (TNBC) es el tipo de cáncer de mama más agresivo, altamente metastásico y difícil de tratar. Para ambos tipos de tumores, los tratamientos disponibles generalmente se asocian con efectos secundarios graves. Con el fin de contrarrestar esta situación nuevas estrategias de tratamiento están siendo implementadas, como la mejora del diagnóstico temprano, el descubrimiento de biomarcadores predictivos y el desarrollo de nuevos fármacos/combinaciones de fármacos para el tratamiento. En este trabajo se seleccionó un grupo de drogas en reposicionamiento y de las combinaciones probadas, metformina y propranolol (M+P) resultó la más atractiva, ya que mostró una fuerte inhibición del crecimiento incluso combinando dosis bajas de ambos fármacos.

Resultados discutidos
- Sensibilidad de las células CRC a los medicamentos de reutilización: la combinación de metformina y propranolol afecta la viabilidad de las células CRC.
- La combinación de metformina y propranolol tiene un claro impacto en los eventos relacionados con la metástasis.
- La combinación de metformina y propranolol promueve la adquisición de rasgos epiteliales en células CRC in vitro.
- La combinación de metformina y propranolol previene el desarrollo y la progresión de tumores colorrectales.
- El tratamiento combinado de metformina más propranolol afecta diferentes pasos que conducen al desarrollo de metástasis.
- La combinación de metformina y propranolol podría ser eficaz como terapia adyuvante.
- El tratamiento M+P es efectivo en células CRC resistentes a 5-FU.
- El reposicionamiento computacional es una estrategia útil para la identificación de potenciales compuestos y vías celulares que pueden ser útiles para generar nuevas terapias o mejorar las existentes.

Relevancia Patológica
- El reposicionamiento de drogas representa una alternativa válida para el tratamiento de TNBC Y CCR.
- La combinación de M+P posee un claro efecto sobre la proliferación, el potencial clonogénico, la inducción de apoptosis y las capacidades migratorias/invasiva de las células tumorales, actuando de manera sinérgica.
- El tratamiento combinado de M+P mostró ser efectivo en modelos in vivo de TNBC y CCR, disminuyendo tanto el crecimiento tumoral como la aparición de metástasis, sin toxicidad asociada.
- La combinación de M+P afecta a las distintas etapas que conducen al desarrollo de metástasis, sugiriendo su posible uso como terapia adyuvante.
- El uso de M+P podría extenderse también al tratamiento de CRR resistente a terapias basadas en 5-FU, ya que el tratamiento M+P afectó la clonogenicidad de las células resistentes a 5-FU, provocando una disminución en el tamaño de las colonias.
- Ivermectina y amitriptilina, dos fármacos identificados computacionalmente, muestran reversión de la resistencia al 5-FU en células de cáncer colorrectal resistentes.

Papers relevantes

- Anselmino LE, Baglioni MV, Malizia F, Laluce NC, Etichetti CB, Marignac VLM, Rozados V, Scharovsky OG, Girardini J, Rico MJ, Menacho Márquez M. Repositioning metformin and propranolol for colorectal and triple negative breast cancers treatment. Sci Rep. 2021 Apr 14;11(1):8091. doi: 10.1038/s41598-021-87525-z. PMID: 33854147; PMCID: PMC8047046.

- Priotti J, Baglioni MV, García A, Rico MJ, Leonardi D, Lamas MC, Menacho Márquez M. Repositioning of Anti-parasitic Drugs in Cyclodextrin Inclusion Complexes for Treatment of Triple-Negative Breast Cancer. AAPS PharmSciTech. 2018 Nov;19(8):3734-3741. doi: 10.1208/s12249-018-1169-y. Epub 2018 Sep 25. PMID: 30255471.

- Rico M, Baglioni M, Bondarenko M, Laluce NC, Rozados V, André N, Carré M, Scharovsky OG, Menacho Márquez M. Metformin and propranolol combination prevents cancer progression and metastasis in different breast cancer models. Oncotarget. 2017 Jan 10;8(2):2874-2889. doi: 10.18632/oncotarget.13760. PMID: 27926515; PMCID: PMC5356849.