12 de Mayo de 2022

AVANCES EN EL ESTUDIO DE NUEVAS TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE RETINOBLASTOMA

Dra. PAULA SCHAIQUEVICH, Investigadora Independiente, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET). Hospital de Pediatría JP Garrahan.

Información de la línea de investigación: https://www.garrahan.gov.ar/dadi-investigacion/dadi-investigacion

Resumen
El retinoblastoma es el tumor intraocular más frecuente en la infancia. En el Hospital de Pediatría JP Garrahan se presentan aproximadamente 40 casos nuevos por año. En la enfermedad intraocular, según la decisión del equipo clínico tratante, pueden aplicarse tratamientos conservadores de la visión incluyendo la administración de quimioterapia por vía sistémica, intra-vítrea o infusión intra-arteria oftálmica. Los desarrollos de nuestro grupo de investigación en retinoblastoma permitieron incrementar la tasa de preservación ocular por la localización de la exposición de la quimioterapia en el tumor y la disminución de la exposición y toxicidad sistémica. Estos estudios se desarrollaron en modelos animales sin tumor y a partir de estudios de farmacocinética ocular. A pesar del éxito de los tratamientos desarrollados, se presentan recaídas para las que no se dispone de fármacos de segunda línea.
La presentación disertó acerca de los avances realizados por el grupo de investigación, desarrollando y utilizando modelos preclínicos novedosos para la innovación en el tratamiento de éste tumor pediátrico. Estos estudios permiten evaluar fármacos alternativos a los utilizados actualmente en la clínica, sean fármacos novedosos o de reposicionamiento.

Resultados discutidos
- Se analizó la farmacocinética de Topotecan después de una infusión super selectiva en la arteria oftálmica y se la comparó con la administración vía periocular en un modelo porcino.
- Se analizó la farmacocinética de Melfalan después de una infusión super selectiva en la arteria oftálmica en un modelo preclínico de pacientes con retinoblastoma.
- El uso combinado de los fármacos Topotecan y Melfalan vía intra arterial, no altera las cinéticas individuales y además la combinación disminuye la incidencia de neutropenias en pacientes con retinoblastoma.
- Con el objetivo de evaluar el riesgo de diseminaciones y aumentar la biodisponibilidad intraocular se estudió la farmocinética de Topotecan y Melfalan en administraciones intra-vítrea en un modelo de conejos. Además se evaluó el nivel de toxicidad sistémica.
- Se evaluó el reflujo de quimioterapia y diseminación extraocular luego de la inyección intra-vítrea de Melfalán en pacientes con retinoblastoma.
- Se evaluaron perfiles genómicos, en los cuales no se encontraron mutaciones germinales o somáticas en RB1. Además, hay ausencia de deleciones o duplicaciones para este gen en las biopsias de órbita y ganglio linfático y no se encontró alterado el perfil de metilación del promotor RB1.
- Con el objetivo de Identificar y priorizar compuestos activos y evaluar perfiles de sensibilidad a una diversidad de fármacos, mediante la técnica de High Throughput se realizó un ensayo de tolerabilidad y eficacia:
- El 80% de los animales tratados con carboplatino y el 100% de los tratados con vehículo presentaron diseminación en ganglios cervicales.
- El 100% de los animales tratados con un triple esquema pudieron evitar diseminación y mejoras.

Relevancia Patológica
- Desarrollar estudios de farmacología clínica y pre-clínica para optimizar e innovar la terapéutica de los pacientes y sobretodo incrementar la sobrevida ocular.
- Desarrollar modelos animales tumorales de caracterización genómica, como herramienta de optimización terapéutica del retinoblastoma refractario al tratamiento y diseminación. Controlar la Biodisponibilidad intraocular y las siembras vítreas, controlar los riesgos de diseminación
- Evaluar perfiles de sensibilidad y eficacia frente a distintos fármacos.

Papers relevantes

Ursula Winter, Michael Nicolas, Mariana Sgroi, Claudia Sampor, Ana Torbidoni, Adriana Fandiño, Guillermo L Chantada, Francis L Munier, Paula Schaiquevich. Assessment of retinoblastoma RNA reflux after intravitreal injection of melphalan. Br J Ophthalmol.2018 Mar;102(3):415-418.

Paula Schaiquevich, Armida W Fabius, Jasmine H Francis, Guillermo L Chantada, David H Abramson. OCULAR PHARMACOLOGY OF CHEMOTHERAPY FOR RETINOBLASTOMA. Retina.2017 Jan;37(1):1-10.

Paula Taich, Alejandro Ceciliano, Emiliano Buitrago, Claudia Sampor, Adriana Fandino, Francisco Villasante, Evandro Lucena, Livia Romero, Guillermo L Chantada, Paula Schaiquevich. Clinical pharmacokinetics of intra-arterial melphalan and topotecan combination in patients with retinoblastoma. Ophthalmology. 2014 Apr;121(4):889-97.