19 de Mayo de 2022.

CILIOPATÍAS: EVIDENCIAS CLINICAS SOBRE LAS VIAS INVOLUCRADAS.

Dr. PABLO AZURMENDI. Servicio de Nefrología Experimental y Bioquímica Molecular, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, Facultad de Medicina, UBA.

Información de la línea de investigación: http://lanari.uba.ar/division-nefrologia-experimental-y-bioquimica-molecular/

Resumen
El cilio primario está presente en casi todas las células de los vertebrados, es una estructura inmóvil que actúa como una antena para recibir y emitir diferentes estímulos. Estudio in vitro, in vivo y ex vivo desarrollados en las últimas décadas ubicó al cilio primario como un escenario de acción para vías de señalización intracelulares Wnt, Hedgehog y de calcio (por nombrar algunas) en diversos procesos fisiológicos. En paralelo, la búsqueda de mutaciones identificó defectos en un importante número de genes como causantes de diversas enfermedades ya conocidas que pasaron a formar parte de las llamadas ciliopatías. Las primeras en estudiarse fueron las enfermedades quísticas y, entre ellas, se destacaron las renales como la poliquistosis renal, y se transformaron en un modelo para el estudio de la mencionada organela. Todo este conocimiento generado en el campo de las ciencias básicas mejoró el entendimiento de manifestaciones clínicas en muchas entidades ya conocidas, mientras que generó nuevos interrogantes en otras, especialmente en casos de coherencia entre ellas. Así, se estableció una retroalimentación entre la investigación clínica y básica que permitió definir las múltiples funciones del cilio primario a través del estudio de las ciliopatías.

Resultados discutidos
- El cilio primario actúa como un sensor de estímulos a través de diferentes vías, entre ellas la del Ca2+ intracelular que regula el ciclo celular, la vía Wnt implicada en la reorganización del citoesqueleto y la vía Hedgehog que se encarga de la señalización especifica.
- El Ca2+ intracelular inhibe la adenilato ciclasa y activa la fosfodiesterasa. En la poliquistosis renal se inhibe el calcio intracelular, por lo que se desinhibe la adenilato ciclasa y se inhibe la fosfodiesterasa, llevando a un aumento de AMPc que provoca un mayor flujo de agua y solutos al lumen.
- Ese aumento de movimiento de agua y solutos provoca un desbalance entre el AMPc y el ATP, y también un aumento discreto en la proliferación celular.
- Cuando la vía Wnt canónica se encuentra mutada, se produce elongación tubular axial y dilatación tubular. Esto conduce a la formación de quistes, provocando disminución de la polaridad planar celular.
- La vía Hedgehog es particularmente relevante durante el periodo embrionario. Se encuentra fuera del cilio pero libera proteínas dentro de este, como la SMO. Esta provoca que se liberen del cilio las proteínas Gli y GliR. Cuando la vía se encuentra alterada, se produce un aumento de Gli y disminución de GliR (represor), llevando a un aumento en la proliferación celular.

Relevancia Patológica
- Patologías distintas con fenómenos en común (quistes) fueron incluidas en diferentes puntos de mecanismos que requieren la funcionalidad ciliar intacta, conformando las CILIOPATIAS.
- La poliquistosis renal autosómica dominante presenta dos genes mayoritarios (PKD 1 y PKD 2) con una penetrancia de alrededor del 100% y una alta variabilidad. Los individuos con mutaciones en PKD1 tienen IRCT (Insuficiencia renal crónica) más tempranamente que los individuos con mutaciones en PKD2.
- Es una condición sistémica que tiene mayoritariamente manifestaciones renales (desarrollo y crecimiento del quiste, insuficiencia renal, hipertensión arterial), hepáticas y vasculares (aneurismas intracraneales y manifestaciones cardiovasculares).
- Se determinó el compromiso renal evaluando la insuficiencia renal a través de marcadores. Se obtuvo que la creatinina disminuyo, el volumen total renal aumento y la albumina se mantuvo constante. También se observó que, en algunos casos, los quistes y los riñones aumentan de tamaño incluso antes de que se vea afectado el filtrado glomerular.
- El síndrome del carcinoma basocelular nevoide o de Gorlin-Goltz está causado por mutaciones en el gen PTCH1 principalmente, y la proteína que codifica es integrante de la vía Hedgehog. Se caracteriza por: alta predisposición al desarrollo de carcinomas basocelulares, quistes odontogenicos, pits palmo plantares, calcificación de la hoz del cerebro, meduloblastomas y alteraciones esqueléticas como costillas bífidas.
- Las adenilato ciclasas están involucradas en el síndrome de Gorlin-Goltz y se sugiere que los niveles de expresión génica de los componentes de la vía AMPc podrían modificarse directa o indirectamente por la hiperactivación de la vía Hedgehog.

Paper relevante
Rodolfo S. Martín, Adriana R. Fraga, Guillermo Fragale, Jorge Cestari, María F. Martínez, Elvira Arrizurieta, Pablo J. Azurmendi. Tratamientos específicos en poliquistosis renal autosómica dominante. Una biología compleja y una enfermedad de larga duración. Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante. Vol. 31 Núm. 2 (2011).