9 de junio de 2022

EFECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS SOBRE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN CÁNCER

Dra. MARIA CELESTE DIAZ FLAQUE. Investigadora Asistente CONICET. Laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular, Instituto de Investigaciones Biomédicas. BIOMED-UCA-CONICET.

Información de la línea de investigación: https://repositorio.uca.edu.ar/cris/ou/ou00074

Resumen
El tratamiento del cáncer está en constante evolución y la esperanza de vida ha ido aumentando para ciertos tipos de cáncer. No obstante, el cáncer sigue siendo la tercera causa de muerte por enfermedades no transmisibles en todo el mundo. Aunque los tratamientos actuales pueden reducir el tamaño del tumor y aumentar la esperanza de vida, la recaída y la resistencia a múltiples fármacos siguen siendo la segunda causa que lleva a la muerte por cáncer en los países desarrollados. En nuestro laboratorio estudiamos los efectos de las hormonas tiroideas (HT) en el desarrollo y progresión del cáncer. Además, hemos visto que las HT afectan la respuesta al tratamiento. En este seminario les contaré sobre nuestros estudios analizando los mecanismos moleculares implicados.

Resultados discutidos
- Las HT inducen quimiosensibilidad a la doxorrubicina (Doxo) en células TCL.
- Las HT y HT-AG inducen la activación de la vía de señalización en las células TCL.
- Las HT inducen la activación de Stat1 y NF-kB.
- Las HT modulan la expresión de CYP3A4 y la quimiosensibilidad a la Doxo.
- La quimiosensibilidad a Doxo mediada por HT ocurre a través de activaciones de integrina αvβ3 y modulación de CYP.
- El estado de la tiroides impacta en la expresión del citocromo P450 in vivo y afecta la respuesta a la terapia.
- El volumen tumoral en ratones hipotiroideos con Doxo fue significativamente menor que en ratones eutiroideos. Un mayor metabolismo hepático de CYP en ratones Hypo-Doxo genera altos niveles circulantes del metabolito activo, lo que explica los bajos volúmenes tumorales encontrados en esta condición.
- Las pacientes con cáncer de mama no respondedoras a antracicilinas o taxanos mostraron una alta expresión de ITGβ3. Este resultado proporciona un vínculo entre la expresión de ITGβ3 y el efecto de las HT en la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama.

Relevancia Patológica
- Las HT afectan la respuesta a la terapia a través de la modulación de enzimas involucradas en el metabolismo de drogas quimioterapéuticas tanto en las células tumorales como en el hígado. Lo cual pone de manifiesto la importancia de conocer el estado tiroideo del paciente tanto si se quiere dar un tratamiento sistémico como uno dirigido al tumor.
- Las HT modulan el contenido celular y de citoquinas del microambiente del tumor de mama. Una mejor comprensión de los mecanismos implicados en estos efectos podría ser un punto de partida para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas para el cáncer de mama. Además, el vínculo entre la expresión de ITGβ3 y el efecto de las HT en la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama fortalece la relevancia de la evaluación del estado tiroideo de las pacientes durante el tratamiento de quimioterapia e introducen un nuevo biomarcador con potencial significativo clínico.

Papers relevantes
- Sterle HA, Hildebrandt X, Valenzuela Álvarez M, Paulazo MA, Gutierrez LM, Klecha AJ, Cayrol F, Díaz Flaqué MC, Rosemblit C, Barreiro Arcos ML, Colombo L, Bolontrade MF, Medina VA, Cremaschi GA. Thyroid status regulates the tumor microenvironment delineating breast cancer fate. Endocr Relat Cancer. 2021 May 31;28(7):403-418. doi: 10.1530/ERC-20-0277. PMID: 33908371.
- Díaz Flaqué MC, Cayrol MF, Sterle HA, Del Rosario Aschero M, Díaz Albuja JA, Isse B, Farías RN, Cerchietti L, Rosemblit C, Cremaschi GA. Thyroid hormones induce doxorubicin chemosensitivity through enzymes involved in chemotherapy metabolism in lymphoma T cells. Oncotarget. 2019 Apr 30;10(32):3051-3065.
- Cayrol F, Sterle HA, Díaz Flaqué MC, Barreiro Arcos ML, Cremaschi GA. Non-genomic Actions of Thyroid Hormones Regulate the Growth and Angiogenesis of T Cell Lymphomas. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Feb 13;10:63.