25 de agosto de 2022

¿ES LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL DEL CEREBRO UN FACTOR DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE COMPORTAMIENTOS RELACIONADOS CON EL AUTISMO?

Dra. AMAICHA DEPINO, Investigadora Independiente IFIBYNE, UBA-CONICET, Profesora Adjunta DBBE, FCEN, UBA.

Información de la línea de investigación: https://ifibyne.fcen.uba.ar/grupo-depino/

Resumen
El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es un desorden del neurodesarrollo caracterizado por dificultades en la comunicación y en las relaciones sociales, y por la expresión de comportamientos repetitivos e intereses restringidos. Una de las características epidemiológicas más relevantes es que el TEA afecta a 4 niños por cada niña, mostrando un sesgo marcado en el sexo. Esto nos llevó a preguntarnos qué factores biológicos podían estar haciendo a los niños más sensibles al TEA, y/o a las niñas resilientes al desorden. Utilizando un modelo murino de TEA (la exposición prenatal a ácido valproico, VPA) que muestra también una diferencia entre los sexos en los fenotipos, investigamos los efectos de la exposición neonatal de las hembras a esteroides gonadales que ocurre normalmente en los ratones macho.

Resultados discutidos
• Ratones expuestos en la etapa prenatal a ácido valproico VPA muestran una reducida interacción social en la etapa adulta y se propone como un modelo de autismo
• Ratones expuestos en la etapa prenatal a VPA, muestran menor comportamiento de juego durante la etapa juvenil y baja frecuencia de interacción social en la etapa adulta; Sin embargo, cuando los animales expuestos VPA fueron destetados con animales no expuestos dichos comportamientos no fueron observados.
• Ratones expuestos a VPA en la etapa prenatal exhiben altos niveles de metabolismo de glucosa en la corteza piriforme, núcleo neuronal que sido implicado en el control del comportamiento social.
• Ratones expuestos a VPA en la etapa prenatal y retados con un estímulo inflamatorio periférico muestran mayor número de células microgliales en el hipocampo y altos niveles de citocinas proinflamatorias en el cerebelo.
• Ratones macho adultos expuestos a VPA en la etapa prenatal muestran una reducida sociabilidad, la cual esta inalterada en ratonas hembra adultas expuesta a VPA en la etapa prenatal.
• Ratonas hembra adultos expuestas a VPA en la etapa prenatal, muestran menor número de células de la microglía hipertróficas en el lóbulo 7 del cerebelo comparados con ratones macho adultos expuestos a VPA.
• Una inflamación periférica en ratonas hembra jóvenes expuestas a VPA resulta en una reducida sociabilidad en la etapa adulta.
• Ratonas hembra tratadas con 17β-estradiol en la etapa neonatal, muestran una reducción en comportamientos repetitivos, en la exploración y en comportamientos relacionados con la depresión.

Relevancia Patológica
Los resultados presentados aquí, muestran a través de un modelo animal de autismo que existen diferencias sexuales en comportamientos relacionados con el autismo. Por otra parte, se resalta la importancia de la neuroinflamación y las hormonas sexuales en el desarrollo de estructuras cerebrales que regulan los comportamientos afectados en dicho modelo de autismo, colocándolos como objetos de estudio para comprender de una mejor manera los mecanismos celulares y moleculares que están implicados en este padecimiento psiquiátrico.

Papers relevantes:

Seiffe A, Ramírez MF, Sempé L, Depino AM. Juvenile handling rescues autism-related effects of prenatal exposure to valproic acid. Sci Rep. 2022 May 3;12(1):7174.

Seiffe A, Ramirez MF, Barrios CD, Albarrán MM, Depino AM. Early estradiol exposure masculinizes disease-relevant behaviors in female mice. Eur J Neurosci. 2021 Apr;53(8):2483-2499.

Kazlauskas N, Seiffe A, Campolongo M, Zappala C, Depino AM. Sex-specific effects of prenatal valproic acid exposure on sociability and neuroinflammation: Relevance for susceptibility and resilience in autism. Psychoneuroendocrinology. 2019 Dec;110:104441.