20 de octubre de 2022

FARMACOGENÉTICA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA: IMPACTO DE LAS VARIANTES EN GENES DE LA VÍA P53

Maria Rosario Anadon. Licenciada en Biotecnología, Becaria Doctoral CONICET, IMEX - Academia Nacional de Medicina. INSTITUTO DE MEDICINA EXPERIMENTAL (IMEX). Información de la línea de investigación: https://www.conicet.gov.ar/new_scp/detalle.php?id=53306&datos_academicos=yes

Resumen del seminario
Los estudios farmacogenéticos en Leucemia Mieloide Crónica (LMC) utilizan un enfoque de genes candidatos principalmente en genes metabolizantes y transportadores de fármacos. Hay poca información sobre genes de la vía p53, asociada al control del ciclo celular, apoptosis y el mantenimiento de la estabilidad genómica. El objetivo del trabajo es evaluar la contribución de las variantes en genes de la vía de p53 (TP52, MDM2, NQO1 y CDKN1A) en la respuesta terapéutica en pacientes con LMC.

Marco teórico
- La LMC se caracteriza por una alteración citogenética específica, es una translocación reciproca conocida como cromosoma Philadelfia la cual conduce a la yuxtaposición del gen ABL1 y el gen BCR. El oncogenBCR-ABL1 codifica para la proteína de fusión p210BCR-ABL1 con actividad tirosinkinasa constitutiva que desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad. El tratamiento de primera línea para esta enfermedad son los inhibidores de tirosinkinasas (ITKs).
- La LMC es una enfermedad trifásica, se inicia en fase crónica, seguida de una fase aguda que evoluciona a la crisis blástica caracterizada por la falta de respuesta a los ITKs y peor pronóstico.
- El oncogenBCR-ABL1 estimula el aumento de ROS y el daño en el ADN, lo cual genera una acumulación de alteraciones cromosómicas y genéticas, que conlleva a la progresión de la LMC y la resistencia al tratamiento.

Resultados discutidos
- Las variantes de MDM2 rs150550023indel y rs2279744T>G, en forma individual o combinada se asocian con peor respuesta al tratamiento con ITKs.
- El genotipo NQ01 rs1800566-TT es un factor de riesgo para la falla de respuesta terapéutica en LMC.
- Los pacientes con al menos un alelo alternativo para los SNVs en CDKN1A rs1059234C>T y rs1801270C>A tienen mayor riesgo de falla terapéutica.
- Se demostró por primera vez que distintas variantes en genes de la vía p53 pueden influir en la respuesta a la terapéutica en LMC.

Relevancia Patológica
-Los resultados presentados aquí aportan información relevante para dilucidar el papel de las distintas variantes en genes de la vía p53 en la respuesta terapéutica en LMC lo que podría proporcionar nuevas estrategias de tratamiento a futuro.

Papers relevantes
- Ferri C, Weich N, Gutiérrez L, De Brasi C, Bengió MR, Zapata P, Fundia A, Larripa I. Single nucleotide polymorphism in PTEN-Long gene: A risk factor in chronic myeloid leukemia. Gene. 2019 Apr 30;694:71-75.

- Weich N, Ferri C, Moiraghi B, Bengió R, Giere I, Pavlovsky C, Larripa I, Fundia A. TP53 codon 72 polymorphism predicts chronic myeloid leukemia susceptibility and treatment outcome. Blood Cells Mol Dis. 2016 Jul;59:129-33.