01 de diciembre de 2022

ONCOLOGÍA EXPERIMENTAL DESDE BAHÍA BLANCA: UN ABORDAJE INTERDISCIPLINAR EN BUSCA DE NUEVOS CONOCIMIENTOS SOBRE LA BIOLOGÍA DEL CÁNCER Y SU POSIBLE APLICACIÓN TERAPÉUTICA

Dr. ALEJANDRO C. CURINO. Investigador Principal CONICET. Laboratorio de Biología del Cáncer, Instituto de Investigaciones Bioquímicas Bahía Blanca (INIBIBB), CCT Bahía Blanca (CONICET-UNS). Profesor Asociado. Biología Celular e Introducción a la Biología del Cáncer Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia Universidad Nacional del Sur. Información de la línea de investigación: https://inibibb.conicet.gov.ar/

 

Resumen del seminario
Se describirán las principales líneas de investigación del Laboratorio de Biología del Cáncer, a saber:
1. El efecto antitumoral y anti metastásico en modelos murinos de un extracto del hongo Grifola frondosa (Maitake).
2. Los roles duales (protumoral y antitumoral) de HO-1 y p300 dependiendo del tipo de cáncer y de su localización celular.
3. El efecto antitumoral y anti metastásico de dos nuevos análogos de la Vitamina D3 en ensayos preclínicos (líneas celulares, modelos animales y PDX).

Resultados discutidos
- La fracción D del Maitake disminuye el crecimiento tumoral en un modelo murino de xenotrasplante con células MDA-MB-231.
- La fracción D del Maitake reduce el número de metástasis pulmonares en un modelo murino de xenotrasplante con células MDA-MB231.
- El Maitake ejerce un efecto antitumoral independiente de su capacidad inmunomoduladora.
- En los tumores de cáncer de mama p300 presenta una inusual localización citoplasmática que se asocia con un menor tamaño tumoral y una mayor sobrevida. También en el carcinoma mamario triple negativo la localización citoplasmática de p300 se asocia a una mayor sobrevida de los pacientes.
- La localización citoplasmática de p300 seria importante como un marcador tumoral de pronostico favorable en el carcinoma mamario.
- El complejo rol de hemoxigenasa-1 (HO-1) en el cáncer: puede tener un rol protumoral o antitumoral dependiendo del tipo de tumor, lo cual parece estar relacionado con su localización celular (citoplasmática o nuclear).
- Los CM humanos sobre expresan HP-1 en comparación con los tejidos normales y su expresión se correlación con una mayor sobrevida global.
- La activación de HO-1 disminuye el crecimiento tumoral en dos modelos animales de CM:
a. Modelo de xenotrasplante singénico con células LM3.
b. Modelo de xenotrasplante con células MDA-MB-231 con sobreexpresión genética de HO-1 o su respectivo control en ratones nude.
- El análisis histológico de los tejidos tumorales de estos modelos animales muestra que la activación de HO-1 induce una disminución de la proliferación celular y un aumento de BAX en uno de ellos.
- La activación de HO-1 disminuye el número de células induciendo arresto del ciclo celular y apoptosis.
- La sobreexpresión estable de HO-1 en células MDA-MB231 también induce arresto del ciclo celular.
- La activación de HO-1 disminuye la migración e invasión celular e induce la TME en células de CM.
- En carcinomas mamarios humanos la expresión de HO-1 se correlaciona con un menor número de nódulos linfáticos positivos y sus niveles se asocian con niveles más elevados de E-cadherina.
- Los análogos del calcitriol son agentes antitumorales prometedoras para el tratamiento del cáncer: el EM1 y UVB1 son análogos con modificación en la cadena lateral.
- EM1 ha demostrado potentes efectos anti metastásicos en un modelo animal de cáncer de mama hormono-independiente (LM3) y ausencia de efectos hipercalcemiantes. Induce un arresto en G0/G1 indicando disminución de la proliferación celular e inhibe ciclina D1 en células derivadas de PDX de CM HER-2-positivos.
- UVB1 disminuye el volumen tumoral en un modelo animal de xenotrasplante de células de cáncer colorrectal HCT116 mediante la inducción de apoptosis. No provoca efectos hipercalcemiantes. Inhibe la formación de organoides de células CM HER-2-positivas.
- Estudios in silico indican, no solo que los análogos pueden unirse al VDR, sino que pueden hacerlo con mayor afinidad que el calcitriol.
- Ambos análogos reducen la viabilidad celular de líneas celulares de CM HER-2-positivos y en células derivadas de las mismas.

Relevancia Patológica
- La D-Fraction disminuye la viabilidad celular, aumenta la adhesión celular y reduce la migración e invasión de células tumorales mamarias, generando un comportamiento celular menos agresivo.
- La función acetilasa de p300, reduce tanto el recuento celular como la invasión en células LM3 y disminuye la progresión tumoral en el modelo animal. Además, la presencia de p300 en el citoplasma se correlaciona con una mayor supervivencia de los pacientes, lo que sugiere que su localización nuclear es necesaria para los efectos protumorales.
- El transporte citoplasmático-nuclear de HO-1 observado en varias condiciones malignas y no malignas podría explicar, al menos en parte, el papel dual (protumoral o antitumoral) de HO-1 en el cáncer.
- La comprensión de los mecanismos moleculares de HO-1 nuclear podría conducir al desarrollo de una terapia contra el cáncer dirigida que evite la translocación citoplasmática a nuclear de HO-1. Teniendo también en cuenta que en varios tumores la HO-1 nuclear se correlaciona con grados histológicos más altos, esta estrategia puede ser útil para retardar la progresión tumoral y prolongar el tiempo de supervivencia del paciente.
- El uso potencial de estos análogos de la vitamina D (EM1 y UVB1) como agentes antitumorales para tratar el CM HER2 positivo y Triple Negativo se convierte en estudio de interés porque inhiben la progresión del cáncer.

Perspectivas futuras:
• Investigar si hay una potenciación entre el Paclitaxel que es un tratamiento típico para el cáncer de mamá y el análogo (UVB1), hasta ahora han demostrado que hay sinergia entre los dos.
• Dilucidar el mecanismo o estimulo patológico dentro el entorno tumoral mediante el cual la activación de la hemoxigenasa-1 genera la sobre expresión de las proteasas: catepsina, calpaína y SPP.

 

Papers relevantes

- Mascaró M, Alonso EG, Schweitzer K, Rabassa ME, Carballido JA, Ibarra A, Alonso EN, Bermúdez V, Fernández Chavez L, Coló GP, Ferronato MJ, Pichel P, Recio S, Clemente V, Fermento ME, Facchinetti MM, Curino AC. Hemoxygenase-1 Promotes Head and Neck Cancer Cell Viability. Antioxidants (Basel). 2022 Oct 21;11(10):2077. doi: 10.3390/antiox11102077. PMID: 36290800; PMCID: PMC9598840.

- Ferronato MJ, Nadal Serrano M, Arenas Lahuerta EJ, Bernadó Morales C, Paolillo G, Martinez-Sabadell Aliguer A, Santalla H, Mascaró M, Vitale C, Fall Y, Arribas J, Facchinetti MM, Curino AC. Vitamin D analogues exhibit antineoplastic activity in breast cancer patient-derived xenograft cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2021 Apr;208:105735. doi: 10.1016/j.jsbmb.2020.105735. Epub 2020 Aug 9. PMID: 32784045.

- Mascaró M, Alonso EN, Alonso EG, Lacunza E, Curino AC, Facchinetti MM. Nuclear Localization of Heme Oxygenase-1 in Pathophysiological Conditions: Does It Explain the Dual Role in Cancer? Antioxidants (Basel). 2021 Jan 11;10(1):87. doi: 10.3390/antiox10010087. PMID: 33440611; PMCID: PMC7826503.

- Gandini NA, Alonso EN, Fermento ME, Mascaró M, Abba MC, Coló GP, Arévalo J, Ferronato MJ, Guevara JA, Núñez M, Pichel P, Curino AC, Facchinetti MM. Heme Oxygenase-1 Has an Antitumor Role in Breast Cancer. Antioxid Redox Signal. 2019 Jun 20;30(18):2030-2049. doi: 10.1089/ars.2018.7554. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30484334.

- Alonso EN, Ferronato MJ, Gandini NA, Fermento ME, Obiol DJ, López Romero A, Arévalo J, Villegas ME, Facchinetti MM, Curino AC. Antitumoral Effects of D-Fraction from Grifola Frondosa (Maitake) Mushroom in Breast Cancer. Nutr Cancer. 2017 Jan;69(1):29-43. doi: 10.1080/01635581.2017.1247891. Epub 2016 Nov 28. PMID: 27892708.

- Ferronato MJ, Alonso EN, Gandini NA, Fermento ME, Villegas ME, Quevedo MA, Arévalo J, López Romero A, Rivadulla ML, Gómez G, Fall Y, Facchinetti MM, Curino AC. The UVB1 Vitamin D analogue inhibits colorectal carcinoma progression. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 Oct;163:193-205. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.05.019. Epub 2016 May 18. PMID: 27208626.

- Ferronato MJ, Alonso EN, Gandini NA, Fermento ME, Villegas ME, Quevedo MA, Arévalo J, López Romero A, Rivadulla ML, Gómez G, Fall Y, Facchinetti MM, Curino AC. The UVB1 Vitamin D analogue inhibits colorectal carcinoma progression. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 Oct;163:193-205. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.05.019. Epub 2016 May 18. PMID: 27208626.