20 de abril de 2023

EVALUACIÓN DE NUEVOS BLANCOS TERAPÉUTICOS PARA MEJORAR LA RESPUESTA DEL CÁNCER A LA QUIMIOTERAPIA

Dra. Marianela Candolfi. Investigadora Independiente CONICET. Instituto de Investigaciones Biomédicas, INBIOMED-UBA-CONICET, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. https://intech.conicet.gov.ar/investigacion/laboratorio-de-biologia-del-desarrollo/

Resumen del seminario
El laboratorio de la Dra. Candolfi está enfocado en el desarrollo de estrategias de terapia génica para mejorar la respuesta del cáncer, particularmente de mama y de cerebro, a las terapias tradicionales. En esta oportunidad la charla abordo 2 de las líneas de trabajo del laboratorio: el bloqueo del factor de transcripción Foxp3 utilizando un vector adenoviral y el silenciamiento transcripcional del péptido mitocondrial Humanina utilizando un vector baculoviral.

Resultados discutidos

FoxP3:
La vacunación antitumoral con células dendríticas en el cáncer promueve no sólo la expansión de los linfocitos efectores, sino también de Tregs, sin embargo, se observan mejoras significativas en la sobrevida y menor tendencia a metástasis en xenoinjertos.
Se sabe que FoxP3 es un factor de transcripción clave en los Tregs con un rol central en la actividad supresora de los Tregs, por eso se utilizó P60 (péptido inhibidor de FoxP3) como candidato a mejorar la respuesta de las vacunas. Efectivamente la administración de P60 días posteriores a la vacunación, baja la presencia de Tregs, así como también se observa menor crecimiento tumoral y mayor tasa de sobrevida.
También se encontró que la expresión de FoxP3 en los tres subtipos de cáncer de mama correlaciona con un fenotipo más maligno.
Se realizo el bloqueo de FoxP3 en ratones inmunosuprimidos para observar el efecto intrínseco de P60 observando efectos en el crecimiento tumoral y en la tasa de sobrevida.
La inhibición de FoxP3 en células de cáncer de mama muestra efectos sobre la quimioresistencia, la viabilidad, proliferación y migración.
La vehiculización de P60 utilizando vectores de terapia génica podría mejorar la disponibilidad del péptido en estos tumores.

Humanina:
En cáncer de mama se observa mayor expresión de humanina y sus receptores que en el tejido adyacente normal y se aumenta su expresión con el uso de agentes quimioterapéuticos.
El glioma es el tipo de tumor que más sobreexpresa humanina (HN), un péptido mitocondrial citoprotector.
Se observo en línea celular de GBM como en cultivos derivados de pacientes que la HN favorece la quimioresistencia, migración y capacidad proangiogénica.
El antagonista de FPR2 genera efectos sobre la actividad citoprotectora de la HN.
El silenciamiento de la HN por un vector baculoviral, sensibiliza a las células de glioma a la quimioterapia.

Relevancia Patológica

FoxP3:
Dado que P60 mejora la respuesta a vacunas antitumorales y tiene efectos antitumorales directos acentuando la respuesta a la quimioterapia en células de cáncer de mama que expresan FoxP3, la administración de este péptido podría constituir una estrategia interesante para tratar estos tumores.

Humanina:
Si bien el rol de la HN en la patogenia del cáncer es desconocido, la HN y su receptor FPR2 podrían constituir blancos terapéuticos interesantes para mejorar la eficacia de la quimioterapia en GBM y otros tumores.
Por otro lado, dado que la humanina tiene actividad antiapoptótica, de particular interés su actividad neuroprotectora, se han desarrollado diferentes análogos que muestran efectos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Podría ser de especial relevancia el desarrollo de cáncer asociado a este tratamiento y el abordaje terapéutico en cuyo caso.

Papers relevantes

- Moreno Ayala MA, Gottardo MF, Imsen M, Asad AS, Bal de Kier Joffé E, Casares N, Lasarte JJ, Seilicovich A, Candolfi M. Therapeutic blockade of Foxp3 in experimental breast cancer models. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov;166(2):393-405. doi: 10.1007/s10549-017-4414-2. Epub 2017 Jul 29. PMID: 28756536.

- Asad, A. S., Zuccato, C. F. ., Nicola Candia, A. J. ., Gottardo, M. F. ., Moreno Ayala, M. A., Theas, M. S., Seilicovich, A. ., & Candolfi, M. (2019). Papel del péptido mitocondrial humanina como blanco terapéutico en cáncer y neurodegeneración. Nova, 17(32), 9–24. https://doi.org/10.22490/24629448.3630.