27 de abril de 2023

LA POLIMERASA ESPECIALIZADA IOTA (POL Ι) MANTIENE LA ESTABILIDAD GENÓMICA PREVINIENDO LA REPLICACIÓN EXCESIVA DE ADN POR PRIMPOL

Bioq. SOFÍA VENERUS ARBILLA. Becaria Doctoral CONICET. Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad Genómica; Fundación Instituto Leloir. https://www.leloir.org.ar/ciclo-celular-y-estabilidad-genomica

Resumen del seminario
La replicación del ADN es un evento clave para la vida y es también el gatillo de enfermedades como el cáncer. De hecho, una replicación fallida o incompleta genera inestabilidad cromosómica, un evento aberrante que precede los rearreglos genómicos que promueven la tumorigénesis. El éxito del proceso de replicación depende del control de variables como velocidad de elongación naciente y disparo de orígenes de replicación. El grupo de investigación caracterizó la función de una polimerasa de ADN, Pol iota (Pol ι). Pol iota restringe esos parámetros replicativos. Contra intuitivamente, esa restricción logra una mejor finalización del proceso replicativo, protegiendo la estabilidad genómica. Durante el seminario se discutieron las bases moleculares de la contribución de Pol iota al proceso replicativo.

Resultados discutidos

- Pol iota limita la velocidad replicativa, disminuye el stress replicativo y la señalización del daño y actividad de chequeo. Disminuye la fosforilación de chk1.
- La fase S no está impedida ni estresada por Pol iota, sino que hay una salida prematura de fase S y en fase M se intenta “rescatar” el proceso de replicación, por lo tanto, hay aberraciones anafásicas en fase M.
- Pol iota no parece estar involucrada en el proceso de reparación de bases.
- Pol iota trabaja en tándem con p53.
- La replicación continua en Pol iota a pesar del daño al ADN, sin polimerasas de síntesis de ADN de translesión (TLS).
- Sin embargo, en ausencia de Pol iota hay otra polimerasa responsable de la replicación exacerbada, la polimerasa Prim Pol. Pol iota previene la elongación excesiva a cargo de PrimPol, los resultados concluyen que cuando Pol iota se encuentra knock out, la cromatina se enriquece en PrimPol y al revertir la replicación por PrimPol la estabilidad genómica se restaura.
- La ausencia de Pol iota desencadena el repriming dependiente de PrimPol, que acelera la replicación del ADN en una vía que es epistática con el knock down de ZRANB3.
- Al ser Pol iota independiente de TLS, requiere de la unión con PCNA pero no con su dominio de la polimerasa.
- Como conclusión general: Pol iota no es una simple polimerasa de backup de TLS. Facilita la señalización de DDR y previene la replicación excesiva a cargo de PrimPol.

Relevancia Patológica

Los hallazgos concluyen en un papel imprevisto de Pol iota en la protección de la estabilidad del genoma de las células de los cambios perjudiciales en la dinámica de replicación del ADN causados por PrimPol.

Papers relevantes

Polymerase iota (Pol ι) prevents PrimPol-mediated nascent DNA synthesis and chromosome instability. Sci Adv, 2023. DOI: 10.1126/sciadv.ade7997. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7997