11 de mayo de 2023

ROL DE LAS INTERNEURONAS ESTRIATALES EN EL CONTROL DE LAS CONDUCTAS PERSEVERANTES Y EL SÍNDROME DE TOURETTE.

Dr. Juan Emilio Belforte. Investigador Independiente CONICET, JTP exclusiva FMED-UBA Y Vicedirector IFIBIO-Houssay UBA-CONICET. Laboratorio Fisiología de la Conducta, Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay – IFIBIO-Houssay UBA-CONICET. https://ifibio-uba.conicet.gov.ar/labs/lfca/

Resumen
Los ganglios de la base juegan un rol destacado en el control del movimiento, la selección las conductas dirigidas a metas y el aprendizaje motor. El estriado es el principal núcleo de entrada de información a los mismos y la actividad de sus neuronas de proyección está altamente regulada por una compleja red de interneuronas. Alteraciones en diferentes subtipos de interneuronas estriatales podrían estar involucradas en la fisiopatología de desórdenes neuropsiquiátricos, como el síndrome obsesivo compulsivo o el síndrome de Tourette (TS). Nuestro grupo busca estudiar el impacto de alteraciones estructurales y funcionales de estas interneuronas en cuanto a la aparición de movimientos anormales y conductas perseverantes asociadas con estos desórdenes. Para ello utilizamos técnicas de ablación celular dirigida y silenciamiento quimiogenético combinadas con ensayos conductuales y electrofisiológicos en ratones.

Resultados discutidos
• La ablación selectiva de interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado (SCIN) utilizando un sistema de ablación celular inducida por la toxina diftérica (DT) es regionalmente restringida y específica del tipo de célula.
• Luego de 3 semanas de la inyección de DT, se observó una pérdida masiva de SCIN en el lado tratado con DT en comparación con el lado control.
• La ablación selectiva SCIN conduce a interacciones sociales alteradas junto con comportamientos repetitivos emitidos espontáneamente exacerbados en ratones lesionados.
• En ratones con ablación SCIN, el patrón normal de exploración social se reprodujo y el patrón emergente de las interacciones sociales es altamente predecible e invariable a lo largo del tiempo.
• Los registros electrofisiológicos in vivo indican que la ablación SCIN da como resultado un aumento de la conectividad funcional entre diferentes áreas corticales y la región motora, pero no asociativa, del cuerpo estriado.
• La ablación SCIN no afecta las funciones motoras básicas (coordinación, equilibrio y locomoción). La inspección de las sesiones grabadas no reveló tics orofaciales o relacionados con la cabeza en los ratones lesionados lo que indica que la generación de comportamientos autoorientados estereotipados no se vio afectada por la lesión.
• La ablación SCIN no pudo inducir movimientos similares a tics mediante la ablación específica subtipos de interneuronas estriatales (SI). En particular, todos los subtipos SI afectados en TS.
• El impulso cortical al territorio motor estriatal aumenta después de la ablación SCIN
• Las señales colinérgicas y dopaminérgicas controlan los comportamientos autodirigidos y las estereotipias.
• La ablación combinada de SI utilizando un sistema transgénico Cre/loxP para expresar el receptor de la toxina diftérica humana (hDTR) en el linaje celular Nkx2.1+ mostró que la administración DT intraestriatal produjo una ablación específica de los SI Nkx2.1+ mostrado por IHC en ratones que expresan hDTR solamente pero no en ratones control Cre.
• Mediante la Escala de Severidad de Tic de Ratón (MTSS) basada en la Escala de Severidad de Tics de Yale utilizado en entornos clínicos se pudo observar que los ratones lesionados desarrollaron movimientos involuntarios anormales que se asemejan a tics motores y tenían una puntuación MTSS más alta que los controles.
• Los ratones lesionados desarrollaron comportamientos repetitivos que recuerdan a los presentes en TS, incluido un aumento del 80% de golpes en la cabeza y una tendencia a la hiperlocomoción y aumento de conductas estereotipadas inducidas por el estrés.
• Para determinar si la inhibición SI aguda también induce un fenotipo similar a TS, expresamos el hM4Di DREADD selectivamente en Nkx2.1+ SI y encontró un aumento sutil pero significativo de la puntuación MTSS.
• La ablación o la inhibición de los SI derivados de Nkx2.1 inducen fenotipos similares a TS.

Relevancia Patológica
Estos hallazgos pueden aumentar nuestra comprensión sobre la aparición de comportamientos perseverantes/compulsivos relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo y el síndrome de Tourette en trastornos neuropsiquiátricos que presentan una reducción de interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado.

Papers relevantes:

• BECCARIA, JUAN P.; PRETELL ANNAN, CARLOS A.; KEIFMAN, ETTEL; MURER, M. GUSTAVO; BELFORTE, JUAN E. “Striatal cholinergic interneurons are required for contending strategy selection while solving spatial navigation problems” JOURNAL OF NEUROSCIENCE; Año: 2022

• KEIFMAN, ETTEL; COLL, CAMILA; TUBERT, CECILIA; PAZ, RODRIGO MANUEL; BELFORTE, JUAN E.; MURER, MARIO GUSTAVO; BRAZ, BARBARA YAEL “Preserved motility after neonatal dopaminergic lesion relates to hyperexcitability of direct pathway medium spiny neurons” JOURNAL OF NEUROSCIENCE; Año: 2022

• MARTOS Y. ; BRAZ B.; BECCARIA JP. ; MURER MG: ; MURER GM; BELFORTE JE “Compulsive Social Behavior Emerges after Selective Ablation of Striatal Cholinergic Interneurons” JOURNAL OF NEUROSCIENCE; Lugar: Washington; Año: 2017 vol. 37 p. 2849 - 2858