18 de mayo de 2023

Mecanismos moleculares involucrados en la activación de RhoGTPasas en el desarrollo del cáncer y la metástasis

Dra. Georgina Coló. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca INIBIBB-CONICET-UNS. https://www.latam.mpg.de/71273/grupo---Colo

Resumen del seminario
La habilidad de una célula de adherirse a otra célula o a la matriz extracelular, tomar información del medio ambiente que la rodea y luego migrar es la clave de varios procesos fisiológicos, homeostáticos y patológicos Los mecanismos moleculares subyacentes a estos procesos no están totalmente dilucidados, pero se conoce que los mismos involucran la señalización desde el exterior al interior celular a través de receptores de membrana denominados integrinas. En este sentido, nos preguntamos sobre la señalización específica de las integrinas de unión a fibronectina ¿Cómo se traduce la fuerza externa de la matriz al interior celular? ¿Cómo activan a las pequeñas RhoGTPasas para modelar el citoesqueleto celular? ¿Cómo controlan la migración, adhesión e invasión celular?, procesos claves en la metástasis tumoral.

Resultados discutidos.
 Las integrinas de la clase β1 y αv poseen funciones diferentes en la formación de fibras de estrés y en la adhesión celular.

  • Las integrinas de la clase αV cooperan con las integrinas α5β1 para generar fuerza en substratos cubiertos con fibronectina.
  • Las integrinas de la clase αV compiten con las α5β1 por la unión a fibronectina para fortalecer la adhesión celular.
  • La sobre expresion de la GTPasa RhoA en células pKO afecta la adhesión focal y la distribución y tamaño de las fibras de estrés.
  • La activación de la proteína mDia1 induce la elongación y alineamiento de la actina F en células pKO.
  • LA proteína GER-H1 es diferencialmente fosforilada en fibroblastos pKO- αV y pKO β1.
  • Las integrinas de la clase αV median la fosforilación de la proteína GEF-H1 a través de la vía de señalización de las PKC/MARK cinasas.
  • La proteína GEF-h1 activa es capaz de unirse a la cola citoplasmática de la integrina β3.
  • La proteína GEF-H1 está altamente expresada en biopsias de tumores de glándulas mamarias y el aumento de esta expresión correlaciona con una menos sobrevida de los pacientes.
  • La expresión de la proteína GEF-H1 se correlaciona con el potencial invasivo en líneas celulares de cáncer de mama.
  • El silenciamiento de la proteína GEF-H1 lleva a la inhibición de la proliferación celular, invasión y adhesión en líneas celulares de cáncer de mama.
  • La proteína GEF-h1 esta involucrado en la progresión tumoral y en la metástasis.
  • El tratamiento con Hemina disminuye la expresión de GEF-H1 y afecta las proteínas relacionadas con el citoesqueleto en células de cáncer de mama.
  • La expresión de ARNm de GEF-H1 se encuentra elevado en diferentes histotipos de cáncer de tiroides. La expresión de la proteína GEF-H1 se encuentra elevada en tumores de tiroides.
  • El silenciamiento de la proteína GEF-H1 lleva a la inhibición de la proliferación celular, migración e invasión en líneas tumoral papilar de tiroides, además de la modificación de la actividad de metaloproteasas.
  • Células knockout para GEF-H1 son más sensibles a la muerte celular.
  • Las integrinas αV y β1 inducen la activación de ISG15 y MRTF-A/SFR, promoviendo la migración e invasión celular en líneas celulares de cáncer de mama. La alta expresión de ISG15 y de las integrinas αV y β1 correlaciona con un peor pronostico en pacientes con cáncer de mama.

Relevancia Patológica.
Los resultados discutidos en este seminario resaltan de forma importante la necesidad de estudiar, analizar y entender aun mas el funcionamiento de moléculas como las integrinas αV, β1 o la proteína GEF-H1 debido a que poseen un gran potencial como biomarcadores tumorales o como blancos terapéuticos, debido a que podrían estar involucradas en la señalización pro-tumorogénica coordinando eventos importantes como la proliferación, migración o invasión de células cancerosas.

Papers relevantes

  • P. Coló, K. Schweitzer, G.M. Oresti et al. Proteomic analysis of the effect of hemin in breast cancer, 22 September 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2018656/v1]
  • Georgina P. Coló, Andrea Seiwert, Raquel B. Haga; Lfc subcellular localization and activity is controlled by αv-class integrin. J Cell Sci 1 May 2023; 136 (9): jcs260740. doi: https://doi.org/10.1242/jcs.260740
  • Gandini NA, Alonso EN, Fermento ME, Mascaró M, Abba MC, Coló GP, Arévalo J, Ferronato MJ, Guevara JA, Núñez M, Pichel P, Curino AC, Facchinetti MM. Heme Oxygenase-1 Has an Antitumor Role in Breast Cancer. Antioxid Redox Signal. 2019 Jun 20;30(18):2030-2049. doi: 10.1089/ars.2018.7554. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30484334.
  • Ringer P, Colo G, Fässler R, Grashoff C. Sensing the mechano-chemical properties of the extracellular matrix. Matrix Biol. 2017 Dec;64:6-16. doi: 10.1016/j.matbio.2017.03.004. Epub 2017 Apr 4. PMID: 28389162.
  • Bharadwaj M, Strohmeyer N, Colo GP, Helenius J, Beerenwinkel N, Schiller HB, Fässler R, Müller DJ. αV-class integrins exert dual roles on α5β1 integrins to strengthen adhesion to fibronectin. Nat Commun. 2017 Jan 27;8:14348. doi: 10.1038/ncomms14348. PMID: 28128308; PMCID: PMC5290147.
  • Cerikan B, Shaheen R, Colo GP, Gläßer C, Hata S, Knobeloch KP, Alkuraya FS, Fässler R, Schiebel E. Cell-Intrinsic Adaptation Arising from Chronic Ablation of a Key Rho GTPase Regulator. Dev Cell. 2016 Oct 10;39(1):28-43. doi: 10.1016/j.devcel.2016.08.020. Epub 2016 Sep 29. PMID: 27693507.