15 de junio de 2023

CAVIDB: UN PASEO HACIA EL INTERIOR DE LAS PROTEÍNAS.

Dra. ANA JULIA VELEZ RUEDA. Investigadora Asistente de CONICET, Prof. de Bioinformática, Grupo de investigación de Bioinformática Estructural, Universidad Nacional de Quilmes. http://www.unq.edu.ar/

Resumen del seminario

En su superficie, las proteínas tienen numerosas cavidades y protuberancias que crean microambientes únicos para la unión de ligandos, la catálisis o cualquier otra actividad biológicamente relevante. A pesar de su relevancia biológica y biotecnológica y su impacto potencial en varias áreas de investigación en medicina, diseño de fármacos y biología evolutiva, todavía no existe una investigación exhaustiva y completa sobre las cavidades de proteínas que combine perspectivas secuenciales, estructurales y evolutivas. En este seminario exploramos cómo podemos caracterizar estas subestructuras, y cómo su caracterización nos ayuda a comprender la función proteica y su consiguiente regulación.  

Resultados discutidos

 Se presentó a CaviDB, una nueva base de datos que integra los resultados del software de detección de cavidades de uso común con características de proteínas derivadas de análisis de secuencias, estructurales y funcionales.

  • Dentro de CaviDB, cada proteína está unida a sus confórmeros correspondientes, lo que también facilita el estudio de los cambios conformacionales en las cavidades.
  • El enfoque estructural de CaviDB brinda la capacidad de comparar las cavidades y sus propiedades a partir de diferentes estados conformacionales de la proteína.
  • CaviDB no solo tiene como objetivo proporcionar una base de datos integral que se puede utilizar para diversos aspectos del diseño y descubrimiento de fármacos, sino que también contribuye a una mejor comprensión de los fundamentos de las relaciones estructura-función de las proteínas.
  • CaviDB implementa métodos establecidos de detección de cavidades, que permiten la caracterización estructural local, pero también es útil para comprender la anatomía y la función de las proteínas a escala global.
  • CaviDB proporciona datos estructurales sobre todas las estructuras proteicas conocidas disponibles en Protein Data Bank y en las predicciones de la estructura proteica de proteomas completos de organismos modelo disponibles en la base de datos AlphaFold.
  • CaviDB permite a los usuarios explorar la dinámica de las proteínas a través de una interfaz fácil de usar, que facilita la comparación de las propiedades de los confórmeros de proteínas y sus cavidades predichas.

Relevancia Patológica

  • La identificación de las cavidades de unión es fundamental para comprender la relación entre la estructura y la función de la proteína y es un paso crucial para el diseño de fármacos.
  • La dinámica de estas cavidades es fundamental para comprender la función de las proteínas y sus variaciones pueden explicar los cambios en la actividad de las proteínas.
  • El tamaño y la geometría de las cavidades, así como su accesibilidad, permiten hacer predicciones sobre las interacciones proteína-proteína, la farmacología de las proteínas y la especificidad de unión. Por ejemplo, las propiedades fisicoquímicas de las cavidades, como su carga o hidrofobicidad, también se pueden usar para predecir la probabilidad de unión de ligandos específicos.
  • La identificación de las cavidades de unión adecuadas para el diseño de fármacos es el paso clave para el éxito de los esfuerzos de descubrimiento de fármacos.
  • Una de los sistemas caracterizados fue el de la albumina, con el objetivo de estudiar su promiscuidad. La albumina puede sustentar un montón de actividades catalíticas distintas, a pesar de ser una proteína de transporte. Mediante CaviDB se obtuvo una explicación mecánica del comportamiento promiscuo de la Albumina.

Perspectivas futuras:

  • Sistematizar el conocimiento que se tienen sobre las cavidades que presentan diferentes proteínas y comprender como afecta la diversidad conformacional a las mismas.
  • Tener herramientas para poder predecir a futuro, si dada una cierta cavidad puedo tener un cierta función o actividad.
  • La posibilidad de diseñar ligandos pequeños con altas afinidades de unión a una determinada cavidad.

Papers relevantes

Velez Rueda AJ, Bulgarelli FL, Palopoli N, Parisi G. CaviDB: a database of cavities and their features in the structural and conformational space of proteins. Database (Oxford). 2023 May 10; 2023: baad010. doi: 10.1093/database/baad010. PMID: 37162753; PMCID: PMC10171230.

Velez Rueda AJ, Benítez GI, Sommese LM, Ardanaz SM, Borucki EL, Palopoli N, Iglesias LE, Parisi G. Structural and evolutionary analysis unveil functional adaptations in the promiscuous behavior of serum albumins. Biochimie. 2022 Jun;197:113-120. doi: 10.1016/j.biochi.2022.02.004. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35183673.

Saldaño T, Escobedo N, Marchetti J, Zea DJ, Mac Donagh J, Velez Rueda AJ, Gonik E, García Melani A, Novomisky Nechcoff J, Salas MN, Peters T, Demitroff N, Fernandez Alberti S, Palopoli N, Fornasari MS, Parisi G. Impact of protein conformational diversity on AlphaFold predictions. Bioinformatics. 2022 May 13;38(10):2742-2748. doi: 10.1093/bioinformatics/btac202. PMID: 35561203.

Calvento JH, Bulgarelli FL, Rueda AJV. OBI: A computational tool for the analysis and systematization of the positive selection in proteins. MethodsX. 2022 Jul 16;9:101786. doi: 10.1016/j.mex.2022.101786. PMID: 35910305; PMCID: PMC9334345.

Rueda AJV, Conteville L, Pantano S, González W. Women in bioinformatics & data science - Latin America. MethodsX. 2022 Nov 3;9:101907. doi: 10.1016/j.mex.2022.101907. PMID: 36411801; PMCID: PMC9674895.

Lazar T, Martínez-Pérez E, Quaglia F, Hatos A, Chemes LB, Iserte JA, Méndez NA, Garrone NA, Saldaño TE, Marchetti J, Rueda AJV, Bernadó P, Blackledge M, Cordeiro TN, Fagerberg E, Forman-Kay JD, Fornasari MS, Gibson TJ, Gomes GW, Gradinaru CC, Head-Gordon T, Jensen MR, Lemke EA, Longhi S, Marino-Buslje C, Minervini G, Mittag T, Monzon AM, Pappu RV, Parisi G, Ricard-Blum S, Ruff KM, Salladini E, Skepö M, Svergun D, Vallet SD, Varadi M, Tompa P, Tosatto SCE, Piovesan D. PED in 2021: a major update of the protein ensemble database for intrinsically disordered proteins. Nucleic Acids Res. 2021 Jan 8;49(D1):D404-D411. doi: 10.1093/nar/gkaa1021. PMID: 33305318; PMCID: PMC7778965.

Velez Rueda AJ, Palopoli N, Zacarías M, Sommese LM, Parisi G. ProtMiscuity: a database of promiscuous proteins. Database (Oxford). 2019 Jan 1;2019:baz103. doi: 10.1093/database/baz103. PMID: 31650170; PMCID: PMC6813136.