22 de junio de 2023

EFECTO DE LA EXPOSICIÓN POSTNATAL A FLUOXETINA SOBRE EL PROCESO DE NEUROGÉNESIS Y TAREAS DE MEMORIA EN RATONES ADULTOS.

Dra. SILVINA DIAZ, Investigadora Independiente CONICET, Profesora Adjunta Regular, FFyB, UBA y Lic. KAREN STEFANI, Becaria Doctoral CONICET. Laboratorio de Neurogénesis Experimental, Instituto de Biología Celular y Neurociencia, “Prof. E. De Robertis” (IBCN), CONICET- FMED, UBA. http://www.ibcn.fmed.uba.ar/200_grupos-lab-Diaz.html

Resumen del seminario

 El tratamiento crónico con antidepresivos favorece el proceso de neurogénesis que tiene lugar en el hipocampo de ratones adultos e induce conductas de tipo ansiolítico. Recientemente se vio tanto en la clínica como en modelos animales, que la exposición a fluoxetina postnatal induce, paradójicamente, un comportamiento del tipo depresivo y ansiogénico en la adultez. Se ha observado también que la exposición a fluoxetina durante el periodo postnatal tendría efectos negativos sobre el proceso de neurogénesis adulta y podría afectar el desempeño en conductas dependientes de las nuevas neuronas.

Por lo anterior, cobra gran importancia investigar qué ocurre con la sobrevida neuronal en ratones adultos que recibieron antidepresivos durante su edad temprana, qué comportamientos de esos animales se pueden ver afectados y cuál es la funcionalidad de las nuevas neuronas.

Resultados discutidos

En cortes cerebrales de ratones C57BBL (machos y hembras) que fueron tratados con fluoxetina diariamente desde el día postnatal 2 (P2) hasta el día postnatal 14 (P14), y sacrificados a los 3 y 6 meses de edad, se observaron los siguientes resultados:

  • Ratones sacrificados a los 6 meses de edad (resultados obtenidos en Francia)
  • La exposición a fluoxetina disminuyó significativamente la sobrevida (# de células BrdU+) de neuronas de una semana de edad tanto en machos como en hembras. En cuanto a la sobrevida de neuronas de 4 semanas no hubo diferencias entre los grupos.
  • El grupo tratado con fluoxetina tuvo un peor rendimiento en las siguientes pruebas de comportamiento: Novel Object Recognition (NOR) y Object Pattern Separation (OPS), tanto en machos como en hembras.
  • Ratones sacrificados a los 3 meses de edad (resultados obtenidos en Francia)
  • La exposición con fluoxetina disminuyó significativamente la sobrevida (# de células EdU+) de las neuronas de 4 semanas de edad, tanto en machos como en hembras.
  • En el grupo tratado con fluoxetina se observó un peor rendimiento en la prueba NOR, tanto en machos como en hembras, y en el rendimiento en la prueba OPS hubo una tendencia a la baja (resultados preliminares), tanto en machos como en hembras.
  • En el grupo de ratones tratados con fluoxetina se observó un aumento en la actividad neuronal (células cFos+) en el hipocampo dorsal (HC-dorsal), tanto en machos como en hembras. En el hipocampo ventral (HC-ventral) no hubo diferencias significativas entre los grupos.
  • Ratones sacrificados a los 3 meses de edad (resultados obtenidos en Argentina)No se observaron diferencias significativas en la sobrevida de neuronas de 2 semanas de edad (# de células EdU+), ni de 3 semanas de edad (# de células BrdU+), entre los grupos.
  • En el grupo tratado con fluoxetina se observó un peor rendimiento en la prueba OPS, tanto en machos como en hembras.
  • Al día posnatal 15 (P15) se observó una disminución de la concentración de serotonina en el hipocampo y en la corteza prefrontal de los ratones tratados con fluoxetina, A los 3 meses de edad no se observaron diferencias en la concentración de serotonina entre los grupos de estudio.

Relevancia Patológica

Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) son los agentes farmacéuticos recetados con mayor frecuencia para tratar la depresión y la ansiedad posparto. Sin embargo, los ISRS pueden atravesar fácilmente la placenta y están presentes en la leche materna, por lo que podrían, interactuar con el feto/bebé en desarrollo.

  • Existe evidencia experimental de que la exposición perinatal a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tiene una serie de efectos a largo plazo en la descendencia, por ejemplo, se ha observado que la exposición temprana a fluoxetina afecta el desempeño de los ratones adultos en tareas de memoria.

Papers relevantes

Differential Hippocampal Expression of BDNF Isoforms and Their Receptors Under Diverse Configurations of the Serotonergic System in a Mice Model of Increased Neuronal Survival. Foltran, Rocío Beatriz; Stefani, Karen Melany; Bonafina, Antonela; Resasco, AgustinaIcon ; Diaz, Silvina Laura.

Neurochemical, Behavioral, and Neurogenic Validation of a Hyposerotonergic Animal Model by Voluntary Oral Consumption of para -Chlorophenylalanine. Foltran, Rocío B.; Stefani, Karen M.; Höcht, Christian; Diaz, Silvina L.