06 de julio de 2023
LA PROTEÍNA ASOCIADA A RESISTENCIA A MÚLTIPLES FÁRMACOS TIPO 4 (ABCC4/MRP4) SE PERFILA COMO NUEVO DETERMINANTE GENÉTICO EN LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO (NAFLD).
Dr. JOSÉ R. MANAUTOU, director del Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Profesor de Toxicología, Universidad de Connecticut y presidente de la Unión Internacional de Toxicología. Department of Pharmaceutical Sciences, Storrs, Connecticut, United States of America. https://pharmacy.uconn.edu/department-of-pharmaceutical-sciences/
Resumen del seminario
Los transportadores hepáticos no son solo determinantes de la farmacocinética y la farmacodinámica de sustancias tanto endógenas como exógenas al modular de forma importante a la lesión hepática inducida por fármacos (DILI). El laboratorio demostró que en el modelo de DILI inducido por paracetamol (APAP) la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos tipo 4 (ABCC4/MRP4) se sobre expresa, contribuyendo no solo a conferir resistencia frente a una dosis tóxica subsiguiente de fármaco, sino que, además, está asociada con la regeneración hepatocelular.
Para comenzar a descifrar su rol en la regeneración, se realizó una hepatectomía parcial en ratones genéticamente deficientes en Mrp4.
Inesperadamente, la falta de función de Mrp4 no alteró la tasa de proliferación compensatoria de hepatocitos, sino que condujo a la regeneración del tejido hepático con un fenotipo de esteatosis persistente (NAFLD). Estudios adicionales destinados a caracterizar el fenotipo observado, en los ratones deficientes de Mrp4, demostraron que este transportador de fármacos modula funciones hasta entonces no reportadas, como es la regulación de la adipogénesis, la resistencia a la insulina y la promoción de un estado general de síndrome metabólico.
En conclusión, lo que comenzó como una toxicidad hepática inducida por fármacos condujo a estudios novedosos que establecieron por primera vez un papel para Mrp4 como factor genético que contribuye al desarrollo NAFLD y síndrome metabólico.
Resultados discutidos
-Se discutió el rol de los transportadores hepáticos en el desarrollo de la autoprotección APAP y como la ausencia de Mrp4 altera el desarrollo de la tolerancia a la hepatotoxicidad APAP.
-En análisis lipídicos hay cambios en la acumulación de lípidos hepáticos en ratones Mrp4 KO, hay cambios en los triglicéridos.
-Mrp4 contribuye al síndrome metabólico y a la diabetes.
-En ratones KO ABCC4, se encuentra alterada la expresión de genes involucrados en adipogénesis.
-La inhibición de la actividad de Mrp4 en la línea celular 3T3L1 aumenta los niveles de AMPc, así como sus vías de señalización.
Conclusiones generales:
-La ausencia de Mrp4 prolonga la esteatosis hepática parcial inducida por hepatectomía, lo que sugiere que Mrp4 puede ser un nuevo factor genético en el desarrollo de esteatosis hepática.
-La actividad de Mrp4 se encuentra involucrada en la adiposidad
-Los ratones Mrp4 KO tienen un fenotipo de síndrome metabólico.
-La falta de actividad de Mrp4 aumenta la activación del hígado y tejidos adiposos, la respuesta de AMPc y disminuyen los niveles de prostaglandina E en plasma.
-Se descubrió que existen diferentes genotipos entres las distintas colonias de ratones, lo cuál también influye en la consistencia de su microbiota. Los próximos estudios a realizarse van a ser sobre la interacción genética y microbiota, para buscar la causa de las diferencias genotípicas entres las colonias de ratones.
Relevancia Patológica
Los hallazgos contribuyen a un rol potencial de Mrp4 en el síndrome metabólico, la diabetes y como un nuevo factor genético en el desarrollo de esteatosis hepática.
Papers relevantes
Lack of Multidrug Resistance-associated Protein 4 Prolongs Partial Hepatectomy-induced Hepatic Steatosis. Ajay C Donepudi, Gregory J Smith, Oladimeji Aladelokun, Yoojin Lee, Steven J Toro, Marisa Pfohl, Angela L Slitt, Li Wang, Ji-Young Lee, John D Schuetz, José E Manautou. Toxicological Sciences, Volume 175, Issue 2, June 2020, Pages 301–311, https://doi.org/10.1093/toxsci/kfaa032