13 de julio de 2023
SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine): Su papel en la fisiopatología de la enfermedad hepática grasa asociada al síndrome metabólico.
Dra. Catalina Atorrasagasti, Investigadora Adjunta CONICET, Profesora Asociada de Genética, Facultad de Ciencias Biomédicas - Univ. Austral. Laboratorio Hepatología Experimental y Terapia Génica, Instituto de Investigaciones Traslacionales, (IIMT, CONICET-Univ. Austral). https://www.austral.edu.ar/investigadores/atorrasagasti-catalina/?
Resumen del seminario
Dentro de las patologías hepáticas, la enfermedad del hígado graso no alcohólico asociada a obesidad y síndrome metabólico (NAFLD) se ha convertido en un foco de interés por su alta incidencia y su prevalencia a nivel mundial que aumenta en paralelo con el incremento de la obesidad y la diabetes. El NAFLD abarca un espectro de condiciones clínicas, desde la esteatosis hepática, cuadro clínico de relativo bajo riesgo hasta la esteatohepatitis de mayor gravedad y que puede favorecer el desarrollo de fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma. En la actualidad no se conoce en profundidad las razones por las cuales algunas personas desarrollan solo hígado graso, mientras que otras progresan a esteatohepatitis o desarrollan algunas de sus complicaciones. En este contexto, nosotros estudiamos la glicoproteína SPARC, importante en la remodelación tisular del tejido adiposo, muscular y hepático, entre otros. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que, además de su función clásica como proteína de matriz extracelular, SPARC posee un papel importante en el censado y metabolismo de la glucosa. SPARC impacta en el desarrollo del síndrome metabólico, la diabetes y, especialmente, en la progresión del NAFLD.
Resultados discutidos
- Los ratones knockout para la proteína SPARC (SPARC-/-) presentan hiperglucemia, además de alteraciones en la tolerancia a la glucosa.
- Los ratones SPARC-/- mostraron alteración en la secreción a insulina en respuesta a la glucosa, sin ser insulino resistentes.
- La proteína SPARC participa en la regulación de sensores de glucosa (Glut2) en células β pancreáticas.
- Los ratones SPARC-/- presentan mayor esteatosis en un modelo de NAFDL inducido por dieta.
- Los animales SPARC -/- sometidos a un modelo de NAFDL presentan menor inflamación, reducción del número de células de Kuppfer y citocinas inflamatorias.
- Los ratones SPARC -/- presentan menor fibrosis en un modelo de NALFD.
- En hepatocitos de ratones SPARC -/- aumento el contenido lipídico, la síntesis de triglicéridos, la lipogénesis; así como la expresión de genes relacionados con el contenido lipídico.
- En hepatocitos deficientes de SPARC la proteína SREBP1-c se transloca al núcleo.
- Los hepatocitos deficientes de SPARC sufren un incremento en la proliferación y se vuelven resistentes a la apoptosis.
- La ausencia de SPARC aumenta la incidencia y el número de tumores en un modelo de hepatocarcinogénesis.
- En pacientes con NALFD aumento la expresión de genes profibrogénicos, de SPARC y marcadores de daño celular.
Relevancia Patológica.
Los resultados discutidos en este seminario resaltan de forma importante que la proteína SPARC puede representar una diana para futuras intervenciones terapéuticas o como un biomarcador de progresión de enfermedades como NALFD.
Papers relevantes
- Atorrasagasti C, Onorato AM, Mazzolini G. The role of SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) in the pathogenesis of obesity, type 2 diabetes, and non-alcoholic fatty liver disease. J Physiol Biochem. 2022 Aug 26. doi: 10.1007/s13105-022-00913-5. Epub ahead of print. PMID: 36018492.
- M Onorato A, Fiore E, Bayo J, Casali C, Fernandez-Tomé M, Rodríguez M, Domínguez L, Argemi J, Hidalgo F, Favre C, García M, Atorrasagasti C, Mazzolini GD. SPARC inhibition accelerates NAFLD-associated hepatocellular carcinoma development by dysregulating hepatic lipid metabolism. Liver Int. 2021 Jul;41(7):1677-1693. doi: 10.1111/liv.14857. Epub 2021 Mar 11. PMID: 33641248.
- Atorrasagasti C, Piccioni F, Borowski S, Tirado-González I, Freitag N, Cantero MJ, Bayo J, Mazzolini G, Alaniz LD, Blois SM, Garcia MG. Acceleration of TAA-Induced Liver Fibrosis by Stress Exposure Is Associated with Upregulation of Nerve Growth Factor and Glycopattern Deviations. Int J Mol Sci. 2021 May 11;22(10):5055. doi: 10.3390/ijms22105055. PMID: 34064584; PMCID: PMC8151393.