24 de agosto de 2023

TRATAMIENTO CON MIFEPRISTONA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA CON MAYOR PROPORCIÓN DE ISOFORMA A DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA QUE DE ISOFORMA B.

Dra. CLAUDIA LANARI. Investigadora Superior CONICET. Laboratorio de Carcinogénesis Hormonal, Instituto de Biología y Medicina Experimental, IBYME-CONICET. https://ibyme.org.ar/investigacion/laboratorios/carcinogenesis-hormonal/

Resumen del seminario
El 70% de los carcinomas mamarios expresa receptores de estrógenos (ER) y de progesterona (PR), pero hasta el momento solo el ER se ha utilizado como blanco terapéutico.  Existen principalmente dos isoformas de PR, llamadas PRB y PRA, codificadas por el mismo gen. Resultados obtenidos en modelos experimentales condujeron a los investigadores a proponer que los antiprogestágenos como la mifepristona (MFP) podrían ser utilizados para el tratamiento de pacientes con mayor proporción de PRA que PRB.

Resultados discutidos

  • Empleando un modelo experimental de cáncer de mama, inducible por la aplicación de MFP en ratones BALB/c, se observaron los siguientes patrones de expresión de las isoformas A y B del RP: en los tumores respondedores hubo una mayor expresión de PRA que de PRB; se denominaron PRA-H (PRA higt tumors). En los tumores resistentes constitutivos se observó una baja expresión de PRA, y una alta expresión de PRB; se denominaron PRB-H (PRB higt tumors), y se asociaron con una resistencia a la terapia.
  • En los tumores con resistencia adquirida (tumores respondedores que fueron sometidos a presión selectiva con el antiprogestágeno) se observó una baja expresión de PRA, y una alta expresión de PRB. Estos datos señalan que la resistencia al tratamiento está asociada a una disminución en la expresión de PRA tanto en los tumores con resistencia constitutiva como en los tumores con resistencia adquirida.
  • En ratones BALB/c con tumores respondedores y tumores resistentes, luego de la administración de MFP, se observó un aumento del tamaño del tumor resistente y una disminución del tamaño del tumor respondedor. Este fenómeno depende de la presencia de las isoformas de RP, pero no depende de los RP sistémicos, además, también se observó en ratones inmunosuprimidos.
  • Empleando el modelo de xenoinjerto de cáncer de mama humano que expresa solo PRA (T47D-YA) o PRB (T47D-YB), se observó que la MFP inhibió selectivamente la expresión de PRA, y estimuló el crecimiento del xenoinjerto en PRB.
  • En el modelo de células MDA-MB-231-iPRAB (células que no expresan constitutivamente ER ni RP; pero que se les induce la expresión de PRA o PRB mediante un cassette), se observó que en los que tenían RPA se disminuyó el tamaño del tumor con distintos progestágenos, adicionalmente, tenían menos metástasis pulmonar.
  • Empleando el modelo de xenoinjerto PDX685 (tumor de mamá que crece en ratones inmunosuprimidos con mayor expresión de isoforma A que B), se observó que el tratamiento con MFP inhibió el crecimiento del tumor.
  • En cultivos tisulares ex vivo se observó que todos los PARA-H tenían una disminución en la expresión de Ki-67 tras el tratamiento con MFP, mientras que los PRB-B mostraron respuestas variables (estimulación de Ki-67, inhibición de Ki-67 y sin efecto).
  • En un estudio clínico de ventana de oportunidad (MIPRA), se observó una disminución del 49,62 % en la tinción de Ki67 en todas las muestras quirúrgicas en comparación con el valor inicial. Utilizando el parámetro de respuesta preespecificado (reducción relativa del 30%), identificaron a 14 de 20 respondedores. La MFP indujo un aumento de los linfocitos infiltrantes de tumores; una disminución en la expresión del receptor hormonal y de pSer118ER; y un aumento en la expresión de calregulina, p21, p15 y caspasa 3 activada. Los estudios proteómicos y de secuenciación de ARN identificaron vías reguladas negativamente relacionadas con la proliferación celular y vías reguladas positivamente relacionadas con los bioprocesos inmunes y la remodelación de la matriz extracelular.

Relevancia patológica

  • El cáncer de mama es el tipo de cáncer más prevalente en mujeres; para determinar su pronóstico y guiar su tratamiento, es importante evaluar los receptores de estrógeno, receptores de progesterona, HER-2/neu y Ki-67.
  • Las antiprogestinas inhiben el crecimiento de los carcinomas de mama luminales que expresan niveles más altos de isoforma A del Receptor de Progesterona (PRA) que de isoforma B (PRB), por lo que determinar los efectos terapéuticos de la MFP en pacientes con cáncer de mama, cobra gran importancia dada la alta proporción de isoformas PRA/PRB.
  • Este tipo de estudios indican que las antiprogestinas son herramientas terapéuticas que inhiben selectivamente los tumores que sobreexpresan PRA, lo que apoya el uso de mifepristona en pacientes con cáncer de mama luminal con una relación PRA/PRB elevados.
  • Los efectos combinados de la MFP y los moduladores del receptor de estrógeno justifican una evaluación clínica para mejorar la capacidad de respuesta al tratamiento endocrino en estos pacientes.

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