31 de agosto de 2023

LOS MASTOCITOS COMO BLANCOS TERAPÉUTICOS. 

Dra. ALICIA PENISSI. Investigadora Independiente de CONICET, Profesora Adjunta de Histología y Embriología. Instituto de Histología y Embriología, (IHEM-CCT Mendoza-CONICET), Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina. https://www.mendoza.conicet.gov.ar/ihem/investigacion/penissi-alicia/integrantes-del-grupo/

Resumen del seminario
 Los mastocitos están implicados en la patogénesis de varios trastornos como la úlcera péptica, la esclerosis múltiple y diversas neuropatías. Estas células desempeñan un papel clave en la fisiopatología de estos trastornos debido a su capacidad para liberar diversos mediadores inflamatorios en respuesta a estímulos inmunes y no inmunes. Los mediadores de los mastocitos incluyen moléculas preformadas como la histamina y proteasas almacenadas en gránulos secretores. En este contexto, la exploración de las interacciones de los mastocitos con moléculas capaces de modular la liberación de mediadores de los gránulos celulares es un campo prometedor para el tratamiento de las enfermedades mediadas por mastocitos.
Este seminario tuvo como objetivo describir los avances de las diferentes líneas del grupo de la Dra Penissi en el estudio de la regulación farmacológica de la activación de mastocitos utilizando como tratamiento nuevas estrategias terapéuticas basadas en fármacos naturales, semisintéticos y sintéticos.

Resultados discutidos

  • El hidroxitirosol y la oleuropeína, los principales compuestos fenólicos del olivo, inhiben la degranulación de los mastocitos inducida tanto por vías inmunes como no inmunes.
  • La infección pulmonar causada por Helicobacter pylori utilizando un modelo animal de ratón (C57BL/6) muestra evidencias directas y revelaron un papel patogénico potencial de las bacterias en la lesión tisular, la expresión de citocinas y marcadores de disfunción endotelial.
  • El compuesto 48/80 causa la desgranulación de los mastocitos del tejido conectivo, como los mastocitos peritoneales, con la liberación de serotonina (5HT) e histamina de las células. Si bien no se pudo lograr el desarrollo de úlceras gástricas mediante una única administración de este compuesto se demostró que 4 días de tratamiento provocó lesiones gástricas mediadas por 5HT endógena respaldados por cambios histológicos. Las lesiones inflamatorias en el estómago de las ratas estuvieron acompañadas de una desgranulación de los mastocitos en la submucosa gástrica y un aumento significativo de la 5HT sérica.
  • Las lactonas α y β insaturadas Dehydroleucodina (DhL), Xantatin (Xt) y 3-Benziloximethyl-sh-furan-2-one (But) inhiben la desgranulación de los mastocitos LAD2 peritoneal de rata y humana inducida por el compuesto 48/80 y el ionóforo de calcio A23187.
  • Las lactonas DhL, Xt y But tienen un efecto estabilizador y citoprotectora sobre las lesiones de la mucosa gástrica inducidas por la activación de mastocitos.
  • Las lactonas α, β-insaturadas naturales inhiben la activación de mastocitos inducida por neuropéptidos en un modelo in vitro de inflamación neurogénica.
  • La Neuromedina-N no estimuló la liberación de 5HT de los mastocitos, pero la sustancia P (SP) y la neurotensina (NT) sí indujeron la liberación de 5HT de los mastocitos peritoneales de una manera dosis dependiente.
  • La liberación de 5HT de los mastocitos inducida por la SP y la NT fue inhibida por la DhL y la Xt, pero no por la But.
  • La potencia inhibidora de la DhL y la Xt fue mayor que la obtenida con los compuestos de referencia (ketotifeno y cromoglicato de sodio) cuando los mastocitos se preincubaron con DhL antes de la incubación con la SP, y con DhL o Xt antes de la incubación con NT.
  • La activación de mastocitos con el compuesto 48/80 induce una disminución en las proteínas de la mielina (MOG y MBP2) en un modelo in vitro de desmielinización del nervio óptico inducida por degranulación mastocitaria.
  • La solución obtenida luego del tratamiento de mastocitos con Xt + compuesto 48/80 inhibe la disminución de la expresión de MOG mientras que la solución obtenida luego del tratamiento de mastocitos con DhL + compuesto 48/80 inhibe la disminución de la expresión de MOG y de MBP2.

Relevancia Patológica
 Estos hallazgos pueden proporcionar nuevas estrategias terapéuticas basadas en fármacos naturales, semisintéticos y sintéticos para prevenir y tratar los trastornos mediados por mastocitos como la úlcera péptica, el dolor neuropático y la esclerosis múltiple.

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