14 de septiembre de 2023
ESTUDIO DEL ROL TERAPÉUTICO, PRONÓSTICO E INMUNOMODULADOR DEL RECEPTOR HISTAMINÉRGICO H4 (RH4) EN CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO
Dra. Vanina Medina. Investigadora Independiente CONICET, Vicedirectora del Instituto de Investigaciones Biomédicas, BIOMED, UCA-CONICET; Profesora Adjunta, Cátedra de Física, FFyB, UBA. https://uca.edu.ar/es/instituto-de-investigaciones-biomedicas/laboratorios-de-investigacion/laboratorio-de-biologia-tumoral-e-inflamacion
Resumen del seminario
El objetivo general de la investigación traslacional es mejorar el conocimiento del papel fisiopatológico del sistema histaminérgico en diferentes tipos de cáncer para identificar nuevos blancos terapéuticos y biomarcadores pronósticos, así como contribuir a la optimización de terapias oncológicas actuales mediante la combinación de tratamientos que aumenten selectivamente la sensibilidad de los tumores. Dilucidar la importancia biológica, terapeútica y pronóstica de la histamina y en particular, de los receptores H3 y H4 en cáncer y otras enfermedades inflamatorias. En este seminario se presentaron los principales resultados de estudios preclínicos en modelos de cáncer de mama triple negativo que sugieren la potencialidad terapéutica del RH4 y también un importante rol en la inmunidad antitumoral. También se describieron los hallazgos de un estudio exploratorio en pacientes con cáncer de mama triple negativo donde se evaluó la expresión del RH4 y su asociación con parámetros clínico-patológicos. Además, se introdujeron distintos resultados e investigaciones sobre el receptor H3.
Resultados discutidos
-Efectos de la histamina y de ligandos del RH4 en cáncer de mamá triple negativo
Se genero un modelo de estudio de cáncer de mamá triple negativo (CMTN) con ratones BALB/c portadores de tumor 4T1 tratados con histamina y con ligandos del receptor H4. Se los trato con el agonista del receptor H4, JNJ28610244 (JNJ28) y el antagonista JNJ7777120 (JNJ77) durante 15 días.
El tamaño de los tumores, al igual que el tamaño del bazo, disminuyó significamente al ser tratados con el agonista, pero no con el antagonista. El porcentaje de linfocitos infiltrados en el tumor (% TILs), correlacionó con el tamaño del tumor para el control y los ratones tratados con JNJ28.
La disminución de células CD4+ fue significativa en el tratamiento con el antagonista (JNJ77), si bien no hubo diferencias para CD8+ entre el tratamiento con JNJ77 y JNJ28.
En presencia del agonistas aumentaron los linfocitos NK.
Sin embargo, en los ganglios linfáticos (TDLN), el efecto es a la inversa y aumentaron los niveles de CD4+ con el agonista, para CD8+ no hay diferencias con el control y las células Treg disminuyeron con ambos tratamientos, más con el antagonista.
-Estudio del papel inmunomodulador del RH4 en cáncer de mamá
Los tratamientos efectivos contra el cáncer deben tener en cuenta no solo a las células tumorales, sino también el microambiente tumoral y a sus interacciones específicas.
En el estudio con ratones KO, los tumores resultaron ser de menor tamaño al igual que los vasos y la progresión tumoral también es menor.
Respecto a la inmunidad antitumoral, comparando entre 21 y 28 días de tratamientos, los animales KO expresan en sus tumores menos células CD4+ y CD3+. Si bien, expresan más células CD8+, CD19+ y NK. Además, expresan mayores niveles de TNFα los ratones KO que los WT.
Con respecto a la distribución de células inmunes en TDLN y LN, analizando células obtenidas de nodos linfáticos de ratones portadores de tumor, a los 21 y 28 días:
Para TDLN: los ratones KO presentan mayores porcentajes de células CD44+ CD4+ y NK que los WT y menores porcentajes de células CD4+CD25+FoxP3+.
Para LN: los ratones KO presentan mayores porcentajes de células CD44+ CD4+ que los WT y menores porcentajes de células CD4+CD25+FoxP3+.
-Estudio de la modulación por RH4 de células T CD4+ en otro modelo de cancer de mamá (LM3)
El tamaño del tumor aumenta a los 21 días en células KO, pero a los 38 días diminuye de tamaño.
Con respecto a la inmunidad tumoral, para TDLN, los ratones KO no expresan diferencias en los niveles de NK y CD4+, pero si expresan menores niveles de células CD4+CD25+FoxP3+.
-Estudios sobre niveles de expresión de los receptores H3 y H4
Según datos del TCGA (The Cancer Genome Atlas data) la expresión de RH4 es menor en tumores basal like, más agresivos, que en Luminal A, con mejor pronóstico. Además, los tumores con alta expresión de RH4 tienen mayor nivel de supervivencia libre de recaída y mayor supervivencia global.
Por lo tanto, se evaluó la expresión proteíca de RH4 por IHQ en muestas de pacientes con TNBC, en tejido peritumoral el porcentaje de positividad fue de 85%. La expresión de RH4 fue similar en las células tumorales y en tejido peritumoral.
Respecto al receptor H3, la expresión del ARNmensajero para este receptor es mayor en TNBC. Curiosamente, la supervivencia global para pacientes con baja expresión del RH3 es mayor, contrario a lo que ocurre con el receptor H4.
Relevancia Patológica
El cáncer de mamá triple negativo (CMTN) es el subtipo más agresivo. Por el momento, no existen marcadores pronósticos universalmente aceptados, ni blancos moleculares para este subtipo. Teniendo en cuenta todos estos resultados, el receptor RH4, tiene una importancia biológica, terapeútica y pronóstica en cáncer de mamá, además de un papel inmunomodulador.
Papers relevantes
Impact of histamine H4 receptor deficiency on the modulation of T cells in a murine breast cancer model. Nicoud et al, Cancer Immunol Immunother, 2021 Jan;70(1):233-244, doi: 10.1007/s00262-020-02672-y.
Study of the antitumour effects and the modulation of immune response by histamine in breast cancer. Nicoud et al, Br J Cancer, 2020 Feb;122(3):348-360.doi: 10.1038/s41416-019-0636-x.
Immunomodulatory role of histamine H4 receptor in breast cancer. Nicoud et al, Br J Cancer, 2019 Jan; 120(1):128-138. doi: 10.1038/s41416-018-0173-z.
Histamine in cancer immunology and immunotherapy. Current status and new perspectives. Medina VA et al, Pharmacol Res Perspect, 2021 Oct;9(5):e00778. doi: 10.1002/prp2.778.
Histamine receptors and cancer pharmacology: an update. Medina VA et al, Br J Pharmacol, 2020 Feb;177(3):516-538. doi: 10.1111/bph.14535.