OBJETIVOS

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso participando en varios procesos fisiológicos de importancia como el desarrollo de la plasticidad, la memoria y el aprendizaje, así como en varias patologías como la epilepsia, la isquemia cerebral, el Parkinson y la esquizofrenia. El glutamato se sintetiza en el citoplasma y se almacena en vesículas mediante un sistema de captura dependiente de un gradiente electroquímico. Normalmente se libera por exocitosis hacia la hendidura sináptica, en donde se une a los receptores de glutamato para originar el potencial de acción. Los transportadores de glutamato son los encargados de terminar la acción del glutamato y mantener los niveles extracelulares por debajo de los niveles que causan neurotoxicidad. El estudio en animales de laboratorio nos brinda la posibilidad de obtener un conjunto de resultados más homogéneo, que permitan establecer mecanismos que luego sean de utilidad para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes.

INTEGRANTES

GABRIELA BEATRIZ ACOSTA

MARIANO RAMBORGER

MACARENA VARELA

CARLA ARGARAÑAZ

imagen glutamato

LINEAS DE INVESTIGACIÓN

VULNERABILIDAD DEBIDO AL ESTRÉS POSTNATAL REPETIDO EN RATAS ADULTAS. POSIBLES ALTERACIONES EPIGENÉTICAS.

Existen evidencias que sostienen que el estrés en etapas tempranas del desarrollo puede causar alteraciones que resulten en disfunciones en la adultez. Proponemos investigar los cambios epigenéticos inducidos por la exposición repetida al estrés en etapas tempranas del desarrollo y su participación en la susceptibilidad a los efectos deletéreos estimulados por exposición a un nuevo estrés en la etapa adulta. Estudiaremos si la susceptibilidad alterada puede ser debida a modificaciones en los transportadores glutamatérgicos (TGlu) y neurotrofinas. Se propone además evaluar la influencia de un tratamiento con inhibidores de deacetilasas en etapas tempranas del desarrollo con el fin de disminuir o eliminar los efectos deletéreos. Se estudiará la optimización de dicho tratamiento aplicando estrategias nanotecnológicas con el fin de que la administración y biodisponibilidad de los inhibidores de deacetilasas sean adecuadas. Nuestra hipótesis es que los TGlu sufren alteraciones en el hipocampo y en la corteza prefrontal y que podrían constituir un buen marcador de la susceptibilidad a los efectos del estrés postnatal crónico. Nuestro objetivo es determinar si las consecuencias del estrés postnatal crónico sobre los mecanismos epigenéticos regulan la expresión de los TGlu y de las neutrofinas. Se planea identificar marcas epigenéticas que permitan pronosticar la vulnerabilidad del estrés en la vida adulta, lo cual posibilitaría la instauración de terapias tempranas que reduzcan la aparición de trastornos fisiopatológicos y conductuales en la vida adulta.

DISEÑO DE FORMULACIONES OFTÁLMICAS NANOTECNOLÓGICAS PARA LA OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA DE ÁNGULO ABIERTO

El glaucoma de ángulo abierto afecta aproximadamente a un millón de personas en Argentina y es la segunda causa de ceguera en el mundo. Esta disfunción ocular se caracteriza por la pérdida progresiva de las funciones visuales, que se correlaciona con la muerte de células ganglionares retinianas y excavación papilar con atrofia de la cabeza del nervio óptico. El aumento de presión intraocular (PIO) desempeña un rol causal, aunque no necesariamente exclusivo, en la pérdida visual glaucomatosa. De hecho, si bien la disminución de la PIO es por ahora la terapia de elección, en muchos casos la disfunción visual persiste o incluso progresa luego de su restauración a valores normales. Se ha sugerido que diversos mecanismos como la excitotoxicidad inducida por glutamato, el aumento en los niveles de óxido nítrico (NO), el daño oxidativo, el déficit de neurotrofinas o la inflamación están implicados en la cascada apoptótica glaucomatosa, contribuyendo significativamente al progreso de la enfermedad. En este contexto, nuestro objetivo es desarrollar un sistema nanotecnológico innovador que incluya un fármaco convencional que disminuya la PIO y una sustancia neuroprotectora con el fin de mejorar la biodisponibilidad, disminuir la dosis, la frecuencia de administración y el costo del tratamiento para la optimización del tratamiento del glaucoma de ángulo abierto.

BIOSORCIÓN DE IONES CADMIO MEDIANTE EL USO DE BIOMASA DERIVADA DE RESIDUOS FRUTALES CON ALTO CONTENIDO EN PECTINA

El cadmio (Cd) es un tóxico ambiental que afecta adversamente a los sistemas biológicos de diversas maneras. Es un contaminante que se genera a partir de actividades industriales, se halla presente en alimentos y es uno de los principales componentes en el humo de cigarrillos.

La biosorción es una tecnología que representa una alternativa a los tratamientos convencionales de recuperación de metales pesados en aguas. Dicha tecnología permite la reutilización de residuos procedentes de procesos agrícolas e industriales como la cáscara de arroz, el aserrín de pino y la cáscara de cítricos.

Nuestro objetivo es remover Cd mediante el uso de bioadsorbentes modificados químicamente a partir de residuos cítricos de alta disponibilidad en la provincia de Entre Ríos y evaluar la toxicidad del Cd en animales experimentales ya que este metal modificaría la actividad y expresión de los transportadores de glutamato y colina a nivel del hipocampo y la corteza frontal, y produciría un aumento del estrés oxidativo en dichas áreas causando una alteración en los procesos de aprendizaje y memoria.

PUBLICACIONES DESTACADAS 

(23) Polymer-based carriers for ophthalmic drug delivery. Imperiale J, Acosta GB, Sosnik A. Journal of Controlled Release. (285): 106-141. 2018

(22) Pr enatal stress and its effects of human cognition, behavior and psychopathology: a review of the literature. Ramborger ME, Zorrilla Zubilete MA, Acosta GB. Pedriatric Dimention 3(1): 1-6.  2018.

(21) Voluntary alcohol intake after noise exposure in adolescent rats: hippocampal-related behavioral alterations. Miceli M, Molina SJ, Forcada A, Acosta GB, Guelman LR. Brain Res. 1679:10-18. 2018

(20) Nicotine-induced molecular alterations are modulated by GABAB receptor activity. Varani AP, Pedrón VT, Aon AJ, Höcht C, Acosta GB, Bettler B, Balerio GN. Addict Biol.  23(1):230-246. 2018.

(19) Long-term effects of repeated maternal separation and ethanol intake on HPA axis responsiveness in adult rats. Odeon MM, Yamauchi L, Grosman M, Acosta GB. Brain Research  1657: 193-201. 2017

(18) Development of a Drug Delivery System Based on Chitosan Nanoparticles for Oral Administration of Interferon-α. Cánepa C, Imperiale JC, Berini CA, Lewicki M, Sosnik A1, Biglione MM. Biomacromolecules. 18 (2017) 3302-3309.

(17) Introductory letter from the Guest Editors. Acosta GB, Poderoso JJ.Pharmacol Res. 2016 (109) 1-2.

(16) Long-term effects of early life stress exposure: Role of epigenetic mechanismsSilberman DM, Acosta GB, ZorrillaZubilete MA. Pharmacol Res. 2016 (109) 64-73.

(15) Argentinean Society of Experimental Pharmacology: Brief History and main scientific contributions to the discipline. Sánchez Bruni SF, Acosta GB. Pharmacol Res. 2016 (109) 4-11.

(14) Dermatan sulfate / chitosan polyelectrolyte complex with application in the treatment and diagnosis of vascular disease. Yanina RR*, Imperiale JC*, Lazzaro-Martinez JM, Sosnik A, Calabrese GC.*Equal contribution. Carbohydrate polymers. 2016 (144) 362-370.

(13) Mucoadhesive thermo-responsive chitosan-g-poly(N-isopropylacrylamide) polymeric micelles via a one-pot gamma-radiation-assisted pathway. Sosnik A, Imperiale JC, Vázquez-González B, Muñoz-Muñoz F, Burillo G, Cedillo G, Bucio E. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces.2015 (136) 900-907.

(12) Cyclodextrin complexes for treatment improvement in infectious diseases. Imperiale JC, Sosnik A. Nanomedicine (Lond.). 2015 (10) 1621-1641.

(11) Novel protease inhibitor Nanoparticle-in-Microparticle Delivery System leads to a dramatic improvement of the oral pharmacokinetics in dogs.Imperiale JC, Nejamkin P, delSole MJ, LanusseC, Sosnik A.Biomaterials. 2015 (37) 383-394.

(10) Chronic postnatal stress induces voluntary alcohol intake and modifies glutamate transporters in adolescent rats. Odeon MM, Andreu M, YamauchiL, GrosmanM, Acosta GB. Stress:The International Journal on the Biology of Stress. 2015 (18) 427-434.

(9) Production of pure indinavir free-base nanoparticles by a Supercritical Anti-Solvent (SAS) method. Imperiale JC, Bevilacqua G, de Tarso Vieira e Rosa P,Sosnik A. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2014 (40) 1607-1615.

(8) Nanoparticle-in-Microparticle Delivery Systems (NiMDS): Production, administration routes routes and clinical potential. Imperiale JC, Sosnik A. Journal of Biomaterials & Tissue Engineering.2013 (3) 22-38.

(7) Myosin VI Reduces Proliferation, but Not Differentiation, in Pluripotent P19 Cells. Takarada T, Kou M, Nakamichi N, Ogura M, Ito Y, Fukumori R, Kokubo H, Acosta GB, Hinoi E, Yoneda Y. PLoS One  2013 (8) doi: 10.1371/journal.pone.0063947.

(6) Novel formulation and drug delivery strategies for the treatment of pediatric poverty-related diseases. Sosnik A, Seremeta KP, Imperiale JC,Chiappetta DA. Expert Opinion on Drug Delivery. 2012 (9) 303-323.

(5) The response to postnatal stress: amino acids transporters and PKC activity.Odeon MM, Salatino AE, Rodríguez CB, Scolari MJ,  Acosta GB.Neurochem Res. 2010 (35) 967-975.

(4) Post-retrieval effects of icv infusions of hemicholinium in mice are dependent on the age of the original memory.Boccia MM, Blake MG,  Acosta GB, Baratti CM.Learn Mem. 2006 (13) 376-381.

(3) Memory consolidation and reconsolidation of an inhibitory avoidance task in mice. Effects of a new different learning task. Boccia MM, Blake MG, Acosta GB,Baratti CM.Neuroscience. 2005 (135) 19-29.

(2) NF-kB transcription factor is required for inhibitory avoidance long-term memory in mice. Freudenthal R, Boccia MM, Acosta GB, Blake MG, Merlo E, Baratti CM, Romano A. Eur. Journal of Neuroscience.2005 (21) 2845-2852.

(1) Tolerance to the sedative effect of lorazepam correlates with a diminution in cortical release and affinity for glutamate. Bonavita C, Bisagno V,  García Bonelli CC,  Acosta GB, Rubio MC,  Wikinski SI. Neuropharmacology. 2002(42) 619-625.

Capitulo de libro 2018

Book Title: GABA And Glutamate – New Developments in Neurotransmission Research
Título del capítulo: Early Life Experience: Maternal separation, involvement of GABA and Glutamate transporters.  Pp 9-23. 2018
Autor: GB Acosta.
Editorial: InTech – Open Science. Ciudad de Edición: Janeza Trdine 9, 51000 Rijeka, Croatia. País de edición: Rusia. Editor: Dr. Janko Samardzic Código de ISBN: 978-953-51-3822-8

FUENTES DE FINANCIAMIENTO ACTUALES

UBA: Programación UBACYT 2017-2019. Título: Exposición al ruido y al alcohol durante la adolescencia: consecuencias sobre la memoria y correlatos histológicos, bioquímicos y moleculares. Posibles estrategias de neuroprotección». UBACYT 2014-2017. Período: 1/8/17 a 31/7/ 2019. Directora: Dra. Laura R. Guelman. Investigadora asesora: Gabriela B. Acosta Monto: $ 25.000 por año.

CONICET: PIP 2014-2016. Nº 112-201301-00409 . Título: Modificaciones epigenéticas inducidas por exposición a estrés en etapas tempranas del neurodesarrollo. Vulnerabilidad y consecuencias en la interacción neuroinmune en la adultez. Período: 1-4-2015 al 31-12-2017. Directora: Gabriela B. Acosta. Monto total: $ 150.000

Universidad Tecnológica Nacional, Facultad Regional de Concepción del Uruguay: Título: Aprovechamiento de arcillas regionales como materiales adsorbentes para la remoción de metales pesados. Período: 1/1/17 al 31/12/19. Directora: María del Carmen García. Integrante: Dra Gabriela B. Acosta.

COLABORACIONES

Internacionales

Prof. Dr. Yukio Yoneda. Professor Emeritus. Laboratory of Molecular Pharmacology. Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences. Kanazawa University Graduate School. Kanazawa 920-1192. Japan.

Prof. Dr. Kiyokazu Ogita, Department of Pharmacology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University, 45-1 Nagaotoge-cho, Hirakata, Osaka 573-0101. Japan.

Prof. Dr.  Nobuyuki Kuramoto, Department of Pharmacology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University, Hirakata, Japan.

Prof. Dr. Vladimir J Balcar. School of Medical Sciences (Anatomy and Histology) and Bosch Institute Anderson Stuart Building F13, Sydney Medical School, The University of Sydney NSW 2006. Australia.

Prof. Dr. Jorge Manzanares Roble. Instituto de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC, Avda. de Ramón y Cajal s/n, San Juan de Alicante, 03550 Alicante, Spain.

Prof. Dr Paulo Mathias. Laboratory of Secretion Cell Biology. Universidade Estadual de Maringá. Av. Colombo 5790. 87020-900 Maringá, Paraná, Brazil

Nacionales

Prof. Dra. Laura Guelman. Investigadora Independiente CONICET. Lab de Biología de la Reproducción en Mamíferos, CEFYBO (CONICET-UBA).  1ª Cátedra de Farmacología, Fac de Medicina, UBA.

Prof. Dra. María del Carmen García. Profesora de la UTN, Facultad Regional de Concepción del Uruguay. Entre Ríos. Argentina.jos Prácticos 1º Cátedra de Farmacología, UBA. Laboratorio de Biología de la Reproducción en Mamíferos, Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFYBO)-CONICET-UBA.