OBJETIVOS

Uno de los conceptos mas importantes que se acuñaron en los albores de los estudios farmacológicos es el concepto de RECEPTOR. Los primeros farmacólogos se dieron cuenta que pequeñas cantidades de ciertas sustancias poseían profundos efectos en los sistemas fisiológicos y que pequeños cambios en la composición química de dichas sustancias llevaban a profundas diferencias en su actividad. Todo esto condujo a la noción de que algo en los sistemas biológicos debía ser el responsable de decodificar la información química contenida en dichas sustancias y traducirla en un efecto fisiológico. Este algo fue llamado el RECEPTOR de dicha sustancia.

Hoy día, la biología molecular ha hecho un aporte fundamental a la farmacología, y se reconoció que los blancos de las drogas utilizadas con fines terapéuticos pueden constituir desde proteínas presentes en la membrana o el citoplasma celular hasta enzimas, canales iónicos, transportadores, o ADN.

INTEGRANTES

FEDERICO MONCZOR

Investigador Independiente del CONICET.

VALERIA TORRALBA

Becaria Doctoral de la ANPCyT.

DANIEL ZAPPIA

Jefe de Trabajos Prácticos DE, Cátedra de Química Medicinal.

LINEAS DE INVESTIGACIÓN

RESPUESTA CRUZADA ENTRE RECEPTORES A GLUCOCORTICOIDES E HISTAMINÉRGICOS. IMPLICANCIAS TERAPÉUTICAS.

El objetivo principal del presente plan consiste en estudiar cómo los ligandos de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) pueden modular la activación del receptor a glucocorticoides. Nuestro grupo de trabajo se concentra en el estudio de los procesos mediados por la histamina, una amina biógena con numerosas funciones, cuyos receptores pertenecen a la superfamilia de los GPCRs. Por su parte, los efectos genómicos de los glucocorticoides son ejercidos mediante la interacción con un receptor intracelular (GR) que funciona como factor de transcripción per se, o como regulador de diversos factores de transcripción. Su desregulación conduce a innumerables patologías y de hecho, de la totalidad de fármacos comercializados el 27% actúa sobre el primer grupo de receptores y el 13% sobre el segundo.

El estudio llevado adelante resulta relevante considerando que los medicamentos antihistamínicos que actúan antagonizando los efectos de la histamina sobre los receptores H1 y H2 son prescriptos en forma conjunta con ciertos corticoides para el tratamiento de diversos trastornos. Tanto es así que actualmente existen formulaciones comerciales que presentan la asociación de estos dos tipos de fármacos.

Hasta el momento hemos demostrado que los ligandos del sistema histaminérgico son capaces de potenciar la acción de los glucocorticoides y nos encontramos abocados a discernir el potencial terapéutico de dicha asociación en modelos de asma murino.

MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA GLUCOCORTICOIDE POR PARTE DE LOS RECEPTORES DEL SISTEMA CANABINOIDE

Los glucocorticoides pertenecen a la familia de hormonas esteroideas y se encuentran involucrados en la regulación de una amplia variedad de funciones biológicas. Su síntesis y liberación por parte de la médula adrenal es regulada por el eje hipotálamo-pituitario-adrenal en respuesta a diversos estímulos, entre ellos el stress. Entre otros, ejercen numerosos efectos sobre el sistema nervioso central (SNC), fundamentalmente relacionados con el establecimiento de la memoria de trabajo y de largo plazo de experiencias con un alto componente emocional [1, 2]. Los glucocorticoides ejercen sus efectos actuando sobre un receptor intracelular (GR), cuya actividad se encuentra clásicamente asociada a sus efectos genómicos actuando como factor de transcripción per se, o como regulador de diversos factores de transcripción. Existen evidencias que apuntan al sistema endocanabinoide (SEC) como un candidato que participa de la regulación de los procesos mediados por los glucocorticoides en el SNC. Los ligandos endocanabinoides ejercen sus efectos a través de dos receptores (CB1 y CB2), ambos perteneciente a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas (GPCRs). Por su parte, el SEC modula un sinnúmero de procesos fisiológicos y resulta esencial en la respuesta adaptativa al stress, estando también relacionado con los procesos de consolidación de la memoria y del aprendizaje. Sin embargo, el efecto de la señalización del SEC sobre el sistema glucocorticoide a nivel de SNC no ha sido estudiado.

En el contexto mencionado nuestro objetivo general es estudiar la regulación de la actividad del sistema glucocorticoide por parte de los ligandos del sistema endocanabinoide y ahondar en los mecanismos moleculares de interacción entre ambos sistemas.

El estudio propuesto resulta relevante considerando que los receptores de ambos sistemas son coexpresados en diversas estructuras del SNC, sobre todo en el hipocampo y en la amígdala cerebral; que ambos sistemas se encuentran involucrados en los procesos de memoria y aprendizaje; y que se ha sugerido que el SEC es un partícipe necesario y esencial para los efectos de los glucocorticoides en la regulación de la memoria de experiencias post-traumáticas con un alto componente emocional.

IMPORTANCIA DE LA ESTEQUIOMETRÍA DE LOS COMPONENTES DE LA CASCADA DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL SOBRE LA ACCIÓN DE LOS LIGANDOS QUE EJERCEN SU EFECTO SOBRE GPCRS.

En general, la transducción de señales extracelulares ocurre a través de distintos tipos de receptores de membrana, entre los que se encuentra la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Nuestro grupo de trabajo se concentra en el estudio de los procesos mediados por la histamina. Este compuesto es una amina biógena con numerosas funciones, cuya desregulación conduce a diversas patologías. Resultados de nuestro laboratorio muestran que tanto en forma inducida por ciertos ligandos, como de forma espontánea, los receptores H1 y H2 a histamina son capaces de adquirir una conformación inactiva pero acoplada a la proteína G, interfiriendo de este modo en la señalización de otros GPCRs por un efecto de secuestro molecular. En este contexto, pretendemos estudiar el efecto de la variación en las cantidades de las diversas proteínas involucradas sobre la señalización de los GPCRs, y estudiar si el efecto de secuestro molecular observado es una particularidad de los receptores a histamina y sus ligandos o se trata de un fenómeno más general. Nuestro enfoque involucra el desarrollo de modelos teóricos que ayuden a predecir el comportamiento de los receptores para la mejor comprensión de su actividad con el fin de intervenir sobre ellos con fines terapéuticos. El conocimiento generado en este campo resulta de importancia para la comprensión de los sistemas biológicos en cuanto a su respuesta a los ligandos de GPCRs y aporta nuevas bases para la utilización racional de ligandos histaminérgicos.

PUBLICACIONES DESTACADAS DE LOS ÚLTIMOS AÑOS

  1. A Model of Glucocorticoid Receptor Interaction With Coregulators Predicts Transcriptional Regulation of Target Genes. Monczor F, Chatzopoulou A, Zappia CD, Houtman R, Meijer OC, Fitzsimons CP. Front Pharmacol. 2019 Mar 13;10:214. doi: 10.3389/fphar.2019.00214. eCollection 2019.
  2. Effect of mutation of Phe 2436.44 of the histamine H2 receptor on cimetidine and ranitidine mechanism of action. Granja-Galeano G, Zappia CD, Fabián L, Davio C, Shayo C, Fernández N, Monczor F. Biochem Pharmacol. 2017 Dec 15;146:117-126. doi: 10.1016/j.bcp.2017.09.014.
  3. Histamine H2Receptor in Blood Cells: A Suitable Target for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Monczor F, Copsel S, Fernandez N, Davio C, Shayo C. Handb Exp Pharmacol. 2017;241:141-160. doi: 10.1007/164_2016_8. Review.
  4. Current knowledge and perspectives on Histamine H1 and H2 receptor pharmacology: Functional selectivity, receptor crosstalk, and repositioning of of classic histaminergic ligands. Monczor F and Fernandez N. Mol Pharmacol. 2016 Nov 90(5):640-648. doi: 10.1124/mol.116.105981. Review.
  5. Effects of histamine H1 receptor signaling on glucocorticoid receptor activity. Role of canonical and non-canonical pathways. Zappia CD, Granja-Galeano G, Fernández N, Shayo C, Davio C, Fitzsimons CP, Monczor F. Sci Rep. 2015 Dec 4;5:17476. doi: 10.1038/srep17476.
  6. Physiological implications of biased signaling at histamine H2 receptors. Alonso N, Zappia CD, Cabrera M, Davio CA, Shayo C, Monczor F, Fernández NC. Front Pharmacol. 2015 Mar 10;6:45. doi: 10.3389/fphar.2015.00045. eCollection 2015.
  7. Antihistaminergics and inverse agonism: potential therapeutic applications. Monczor F, Fernandez N, Fitzsimons CP, Shayo C, Davio C. Eur J Pharmacol. 2013 Sep 5;715(1-3):26-32. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.06.027. Epub 2013 Jul 4. Review.
  8. Measurement of inverse agonism in β-adrenoceptors. Taira CA, Monczor F, Höcht C. Methods Enzymol. 2010;485:37-60. doi: 10.1016/B978-0-12-381296-4.00003-8.
  9. Expression of a G protein-coupled receptor (GPCR) leads to attenuation of signaling by other GPCRs: experimental evidence for a spontaneous GPCR constitutive inactive form. Tubio MR, Fernandez N, Fitzsimons CP, Copsel S, Santiago S, Shayo C, Davio C, Monczor F. J Biol Chem. 2010 May 14;285(20):14990-8. doi: 10.1074/jbc.M109.099689. Epub 2010 Mar 18.

FINANCIAMIENTO EN CURSO

  • Subsidio para equipos de trabajo consolidados, Agencia de Promoción Científica y Tecnológica – Proyecto PICT-2016-2612. «Respuesta cruzada entre receptores a glucocorticoides e histaminérgicos. Implicancias terapéuticas potenciales.» Monto asignado: $850500
  • Subsidio Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas –CONICET 2015-17– PIP 0562. “Mecanismos moleculares de la regulación cruzada entre los receptores H1 y H2 a histamina”. Monto asignado $330000.

COLABORACIONES

Internacionales

Dr. CP Fitzsimons. Faculteit der Natuurwetenschappen, Wiskunde en Informatica. Swammerdam Institute for Life Sciences. UVA. Amsterdam. The Netherlands.

Dr. Onno Meijer. Faculty of Science, Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, Medical Pharmacology. The Netherlands.

Nacionales

Dra. Ana Franchi. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos – CEFyBo-CONICET-UBA.

Dra. Alejandra Goldman. Laboratorio de Inmunología, Vacunas y Alergia. Centro de Estudios en Salud y Medioambiente. CESyMA. Universidad Nacional de San Martín.

Dra. Adalí Pecci. Instituto de Fisología, Biología Molecular y Neurociencias – IFiByNe-CONICET-UBA.