OBJETIVOS

El Laboratorio de Transducción de Señales y Diseño de Fármacos se encuentra orientado a la comprensión de los mecanismos moleculares que involucra la transmisión de la información del medio extracelulares al interior de la célula para evocar una respuesta biológica. La cabal comprensión de los mecanismos regulatorios de dicha transducción de información permite identificar las bases para el diseño racional de herramientas farmacológicas con potencial fin terapéutico así como dilucidar los mecanismos que explican la acción de fármacos actualmente presentes en el mercado. Con estos objetivos y en colaboración con otros laboratorios, realizamos estudios de carácter interdisciplinario que involucran aproximaciones in silico, in vitro in vivo, con el fin de abordar mediante distintos enfoques el desafío actual que implica la búsqueda e identificación de nuevos fármacos así como la comprensión de los mecanismos que subyacen a la acción de los fármacos ya existentes en el mercado.

INTEGRANTES

NATALIA C. FERNÁNDEZ

Investigadora Independiente CONICET, Profesora Adjunta Química Medicinal-FFyB-UBA.

EMILIANA ECHEVERRÍA

Becaria post-doctoral CONICET, Ayudante de segunda Química Biológica.

VALERIA BURGHI

Becaria post-doctoral CONICET, Ayudante de primera Química Biológica.

LINEAS DE INVESTIGACIÓN

GRK2 COMO BLANCO TERAPÉUTICO.

El objetivo de esta línea consiste en realizar la identificación y evaluación de compuestos con potencial acción inhibidora de la actividad regulatoria de la estimulación de proteínas G de GRK2. La originalidad del objetivo radica en considerar a GRK2, no como una proteína cuya única actividad es la de fosforilar, sino como una proteína que posee diversos dominios estructurales y funcionales a través de los cuales ejerce múltiples efectos. Asimismo, el presente objetivo cobra relevancia al considerar las diferentes situaciones patológicas en las que GRK2 se encuentra involucrada mediante su acción en la regulación de la respuesta de numerosos GPCRs. Estos estudios permitirán validar la actividad RGS de GRK2 como blanco farmacológico así como la identificación de posibles moléculas que inhiban dicha actividad y su definición como prototipos farmacológicos candidatos a fármacos futuros.

AGONISMO SESGADO DE LIGANDOS H2 A HISTAMINA.

Actualmente ha sido descripto que además de la modulación de segundos mensajeros, numerosos GPCRs pueden señalizar en forma independiente de la proteína-G. Dado que históricamente la eficacia de los ligandos histaminérgicos fue definida únicamente en base a la respuesta de segundos mensajeros, (dependiente de la proteína-G) estos hallazgos dieron lugar a cuestionamientos acerca de la correcta clasificación de los mismos. El objetivo general de esta línea de investigación es evaluar la capacidad de ligandos histaminérgicos (clasificados originalmente en base a la modulación de segundos mensajeros como antagonistas o agonistas inversos) de promover procesos de desensibilización y/o internalización del receptor asi como de evocar otras respuestas no mediadas por proteína G. La identificación y caracterización de estos procesos permitirá explicar y evitar efectos de los ligandos que son no deseados pero se deben a la interacción de los mismos con su blanco específico.

REGULACIÓN DEL RECEPTOR B3-ADRENÉRGICO Y SU PAPEL CARDIOPROTECTOR.

La modulación de la función cardíaca se encuentra asociada principalmente a la estimulación de los receptores b-adrenérgicos (BAR) pertenecientes. El receptor b3-adrenérgico (B3AR) es un GPCR que contribuye a la regulación del miocardio antagonizando los efectos de los receptores B1 y B2 adrenérgicos atenuando estas respuestas, protegiendo así al miocardio del daño inducido por una estimulación adrenérgica sostenida. El B3AR no es susceptible a ser desensibilizado por fosforilación mediada por PKA y GRKs. Por lo tanto, el objetivo de esta línea de investigación consiste en dilucidar los mecanismos que subyacen a la regulación de la respuesta y expresión del B3AR y su relación con el efecto cardioprotector que se le adjudica.

PUBLICACIONES DESTACADAS DE LOS ÚLTIMOS AÑOS

  1. PI3K pathway is involved in ERK signaling cascade activation by histamine H2R agonist in HEK293T cells.N Alonso, A Diaz-Nebrada, F Monczor, JS Gutkind, C Davio, N Fernandez y C Shayo. Biophys Acta. 2016; 1860(9):1998-2007.
  2. Physiological implications of biased signaling at histamine H2 receptors.N Alonso, CD Zappia, M Cabrera, C Davio, C Shayo, F Monczor, N Fernández. Front Pharmacol. 2015. 6:45. doi:10.3389/fphar.2015.00045.
  3. G2/M cell cycle arrest and tumor selective apoptosis of malignant hematopoietic cells by a promising benzophenone thiosemicarbazone compound.Cabrera M, Gomez N, Remes Lenicov F, Echeverría E, Shayo C, Moglioni A, Fernández N, Davio C. PLoS ONE. 2015. 10(9):e0136878. Doi:10.1371/journal.pone.0136878.
  4. Effects of histamine H1 receptor signaling on glucocorticoid receptor activity. Role of canonical and non-canonical pathways. CD Zappia, G Granja-Galeano, N Fernández, C Shayo, C Davio, CP Fitzsimons y F Monczor. Sci Rep. 2015; 5:17476
  5. Dual role of cAMP in the transcriptional regulation of multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) in pancreatic adenocarcinoma cell lines.A Carozzo, F Diez, N Gomez, M Cabrera, C Shayo, C Davio, N Fernández. PLoS ONE. 2015. 10(3): e0120651. doi:10.1371/journal.pone.0120651.
  6. Signal transduction mechanism of biased ligands at histamine H2 receptors.Alonso N, Monczor F, Echeverria E, Davio C, Shayo C, Fernández N. Biochem J. 2014. 459(1):117-26.
  7. Antihistaminergics and inverse agonism. Potential therapeutic applications.Monczor F, Fernandez N, Fitzsimons CP, Shayo C, Davio C. Eur J Pharmacol.  (1-3)715:26-32.
  8. Oligodendrocyte Differentiation and Signaling After Transferrin Internalization: A Mechanism of Action.Pérez MJ, Fernandez N, Pasquini JM. Exp Neurol. 2013 248C:262-274.
  9. Cross-desensitization and cointernalization of H1 and H2 histamine receptors reveal new insights into histamine signal integration.Alonso N, Fernandez N, Notcovich C, Monczor F, Simaan M, Baldi A, Gutkind JS, Davio C, Shayo C. Mol Pharmacol. May;83(5):1087-98. 2013.
  10. Roles of phosphorylation dependent and independent mechanisms in the regulation of Histamine H2 receptor by G Protein-coupled Receptor Kinase 2.Fernandez N, Gottardo F, Alonso N, Monczor F, Shayo C, and Davio C. J Biol Chem. 286(33):28697-706. 2011.
  11. The expression of a G protein coupled receptor (GPCR) leads to the attenuation of other GPCRs signaling. Experimental evidence for a spontaneous GPCR constitutive inactive form.Tubio MR, Fernandez NC, Fitzsimons CP, Copsel S, Santiago SD, Shayo CC, Davio CA, Monczor F. J Biol Chem. 285:14990-8. 2010.

Capítulos de libro:

HISTAMINE H2 RECEPTOR BIASED SIGNALLING METHODS para el volumen de Methods in Histamine Receptors de la colección SPRINGER PROTOCOLS. N Fernandez, C Shayo, C Davio, F Monczor. (Idioma: Inglés)

HISTAMINE H2 RECEPTOR IN BLOOD CELLS: A SUITABLE TARGET FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA del libro Handbook of Experimental Pharmacology. Editorial: Berlín, New York, Springer-Verlag, Alemania. ISSN 0171-2004. F Monczor, S Copsel, N Fernandez, C Davio, C Shayo. (Idioma: Inglés). Junio 2016.

EVALUACIÓN DE UN SISTEMA HORMONA-RECEPTOR del libro Fisiopatología Molecular y Clínica Endcorinológica. F Monczor, N Fernandez, JC Calvo. ISBN 978-987-45792-0-1. Neuhaus Industria Gráfica. Buenos Aires, Argentina 2015. RS Calandra, MB Barontini (Editores), MA Pisarev, GJ Juvenal, R Rey (Editores Asociados).

FINANCIAMIENTO EN CURSO

Subsidio para grupos en formación, Agencia de Promoción Científica y Tecnológica –SECYT, PICT 2015-2443. Identificación, obtención y evaluación de inhibidores de la actividad RGS de GRK2. IR. Dra. Natalia Fernández

Subsidio de la Universidad de Buenos Aires-UBACYT-20020130100624BA (2014-2017) – “Exclusión de AMPc y MRP4/ABCC4 como determinantes del balance AMPc-intracelular vs AMPc extracelular. Implicancias en la progreión celular maligna”. IR: Dr. Carlos Davio

Subsidio de la Agencia de Promoción Científica y Tecnológica. PICT-E-2014-0219 para la adquisición de equipamiento. IR: Dr. Carlos Davio.

Subsidio de la Agencia de Promoción Científica y Tecnológica, PICT-2013-2050 (2014-2017) “Exclusión de AMPc y MRP4/ABCC4 como determinantes del balance AMPc-intracelular vs AMPc extracelular. Implicancias en la progresión celular maligna”. Dr. Carlos Davio.

Subsidio del CONICET, PIP-112-201201-00562. 2013-2015. “Mecanimos de la regulación cruzada entre los receptores H1 y H2 a histamina”. IR: Dra. Carina Shayo.

COLABORACIONES

Nacionales

Dr. Pablo Lorenzano-Menna – Investigador Adjunto CONICET de la Universidad Nacional de Quilmes.

Dra. Carina Shayo – Investigadora Independiente del CONICET del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET).

Dr. Fernando Dominici – Investigador Independiente, CONICET, IQUIFIB-CONICET.

Dra. Andrea Randi – Investigadora Independiente, CONICET, Dpto de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, UBA.

Dr. Federico Remes Lenicov – Investigador Aistente CONICET, INBIRS-UBA-CONICET.