INTEGRANTES

CAROLINA I GHANEM

Investigadora Adjunta CONICET. Jefe de Trabajos Prácticos Regular, Cátedra de Fisiopatología,FFYB. UBA

LIC. MARÍA BELÉN VIGO

Licenciada en Cs Biológicas. Universidad CAECE

RODRIGO LAGOS

Bioquímico. FFyB – UBA.

LINEA DE INVESTIGACIÓN

EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE PARACETAMOL SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y LOS PRINCIPALES TRANSPORTADORES ABC.

El paracetamol (P) reconocido analgésico y antipirético es seguro dentro del rango terapéutico, sin embargo la intoxicación por P es la causa más común de insuficiencia hepática aguda (IHA). Los estadios finales de la IHA cursan con encefalopatía hepática, cuyas alteraciones del sistema nervioso central (SNC) han sido ampliamente estudiadas, sin embargo la posibilidad de que el P produzca toxicidad a nivel del SNC y alteraciones en la permeabilidad de la BHE en ausencia de IHA ha sido escasamente estudiada. La permeabilidad a diferentes sustancias está determinada por su estructura, es decir la presencia de uniones estrechas en las células endoteliales, ausencia de fenestraciones y la presencia de transportadores de sustancias. Los transportadores más importantes que presenta son los transportadores de membrana dependientes de ATP conocidos como ABC (ATP-Binding Casette). Estos actúan como bombas de eflujo, eliminando endobióticos, drogas, o fármacos desde la célula hacia el exterior en forma ATP dependiente. Previamente, hemos demostrado que el P, induce la expresión deciertos transportadores ABC en higado e intestino. También demostramos que la administración de una dosis tóxica de P produce la translocación nuclear de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) en hígado. Este hallazgo sumado a que la bibliografía describe el rol de la translocación nuclear de la GAPDH en la fisiopatología de enfermedades neurodegenartivas, nos habilita a pensar que la administración de paracetamol puede producir la translocación nuclear de GAPDH en el SNC con consecuencias sobre la viabilidad de las células que lo componen. Por ello nos proponemos estudiar y caracterizar el efecto que produce la administración de P sobre el SNC, principalmente sobre las células constituyentes de la glía y sobre la expresión de los principales transportadores de la familia ABC, que modifican la penetrabilidad de fármacos en la BHE. Se estudiará si la translocación nuclear de GAPDH a nivel del SNC podría ser el mecanismo molecular subyacente de los efectos estudiados.

PUBLICACIONES DESTACADAS DE LOS ÚLTIMOS AÑOS

  1. ACETAMINOPHEN FROM LIVER TO BRAIN: NEW INSIGHTS INTO DRUG PHARMACOLOGICAL ACTION AND TOXICITY. Ghanem CI, Pérez MJ, Manautou JE, Mottino AD. Pharmacol Res. 2016 109:119-31. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.02.020. Review. ISSN: 1043-6618. FI 2015816
  2. THE TRYPANOCIDAL BENZNIDAZOLE PROMOTES ADAPTIVE RESPONSE TO OXIDATIVE INJURY: INVOLVEMENT OF THE NUCLEAR FACTOR-ERYTHROID 2-RELATED FACTOR-2 (Nrf2) AND MULTIDRUG RESISTANCE ASSOCIATED PROTEIN 2 (MRP2). Rigalli JP, Perdomo VG, Ciriaci N, Francés DE, Ronco MT, Bataille AM, Ghanem CI, Ruiz ML, Manautou JE, Catania VA. Toxicol Appl Pharmacol. 2016 304:90-8. DOI: 10.1016/j.taap.2016.05.007. ISSN-0041-008X. FI2015847
  3. REGULATION OF MULTIDRUG RESISTANCE PROTEINS BY GENISTEIN IN A HEPATOCARCINOMA CELL LINE. IMPACT ON SORAFENIB CYTOTOXICITY. Rigalli JP, Ciriaci N, Arias A, Cevallos MP, Villanueva SM, Luquita M, Mottino AD,Ghanem CI, Catania VA, Ruiz ML. PLOS ONE. 2015. 10:e0119502. ISSN-1932-6203. FI2013353
  4. FRUCTOSE-INDUCED METABOLIC SYNDROME DECREASES PROTEIN EXPRESSION AND ACTIVITY OF INTESTINAL P-GLYCOPROTEIN. A Novak, YC Godoy; SA Martinez; CI Ghanem, SM Celuch, Nutrition. 2015. 31:871-6. DOI information: 10.1016/j.nut.2015.01.003. ISSN: 0899-9007. FI 2013046
  5. ROLE OF NUCLEAR FACTOR-ERYTHROID 2-RELATED FACTOR 2 (Nrf2) IN THE TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF BRAIN ABC TRANSPORTERS DURING ACUTE ACETAMINOPHEN (APAP) INTOXICATION IN MICE. Ghanem CI,Rudraiah S, Bataille AM, Vigo MB, Goedken MJ, Manautou JE. Biochem Pharmacol. 2015. 94:203-11. doi:10.1016/j.bcp.2015.01.013. ISSN: 0006-2952. FI 2013772
  6. DIFFERENTIAL EFFECTS OF ENVIRONMENT-INDUCED CHANGES IN BODY TEMPERATURE ON MODAFINIL’S ACTIONS AGAINST METHAMPHETAMINE-INDUCED STRIATAL TOXICITY IN MICE.» Raineri M., Gonzalez B., Rivero Echeto C., Muñiz JA,. Ghanem CI, Cadet JL, García-Rill E, Urbano FJ, Bisagno V. Neurotoxicity Research.  27: 71-83. DOI 10.1007/s12640-014-9493-9.
  7. THE EFFECT OF ACETAMINOPHEN ON THE EXPRESSION OF ABCG2 IN TROPHOBLAST CELLS IMPAIRS THE PLACENTAL BARRIER TO BILE ACIDS DURING MATERNAL CHOLESTASIS. Blazquez AG, Briz O, Gonzalez-Sanchez E, Perez MJ, Ghanem CI,Marin JJ. Toxicology and Applied Pharmacology. 2014, 277:77-85.
  8. Acetaminophen inhibits intestinal P-glycoprotein transport activity. Novak A, Delli Carpini G, Ruiz ML, Luquita M, Rubio MC, Mottino AD, Ghanem CI. 2013. J Pham Sci 102:3830-7.
  9. ACETAMINOPHEN-INDUCED STIMULATION OF MDR1 EXPRESSION AND ACTIVITY IN RAT INTESTINE AND IN LS 174T HUMAN INTESTINAL CELL LINE. Ghanem CI, Arias A, Novak A, Carpini GD, Villanueva S, Blazquez AG, Marin JJ, Mottino AD, Rubio MC. Biochem Pharmacol. 81:244-250.

FUENTES DE FINANCIAMIENTO

Efecto de la administración de paracetamol sobre el sistema nervioso central y los principales transportadores ABC. PICT 2012 Nro 1753. Investigador Responsable: Dra Carolina Ghanem

Regulación de transportadores ABC intestinales por genisteína y su implicancia en la función de barrera química intestinal. Potencial aplicabilidad terapéutica en patologías que cursan con inflamación intestinal. PIP CONICET 112-2015-01-00202. Investigador responsable: Dra. Viviana A. Catania.

COLABORACIONES

Internacionales

  • JJG Garcia Marín. Hepatología experimental y vectorización de fármacos; Departamento de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Salamanca. Universidad de Salamanca. Salamanca, España.
  • Jose E Manautou. School of pharmacy. University of Connecticut, Connecticut. USA.

Nacionales

  • Aldo Mottino, Investigador Superior, CONICET. Instituto de Fisiología Experimental (IFISE)-CONICET, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario.
  • Viviana Catania, Investigador Independiente, CONICET. Instituto de Fisiología Experimental (IFISE)-CONICET, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario.
  • María Laura Ruiz, Investigador Asistente CONICET. Instituto de Fisiología Experimental (IFISE)-CONICET, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario